亮点纷呈CSCO年会肿瘤转化医学专场精
时间来到09月22日，今天是第23届全国临床肿瘤学大会暨CSCO学术年会的第四天，年会主会场已从首都北京南迁至羊城广州。虽然目前正是中华大地秋分时节，但当身处在这座城市里，你却也不能够感受到一丝秋的凉意。与此同时，由CSCO胃癌专家委员会精心筹备策划的胃癌专场会议也已在主场圆满完成，而其他五个线上会议也在各自团队成功的带领下，浇灌出非常优秀的成绩。那么接下来，就请大家跟随小编的脚步，一起探访分会场上有哪些精彩内容吧！
这一次我们来到的是第四分会场--肿瘤转化医学专场，会议由CSCO转化医学专家委员会进行筹办准备，并借助医者纵横网络会议平台同步进行直播。无论是与会的专家学者或是屏幕前的观众，都将以“网络一线牵”的形式融合互动，共同参与到本次专场进行交流学习，同时更是减小了人群聚集与疫情风险。
在本次会议中，医院孙新臣教授、同济大医院周彩存教授担任会议主席并致辞，医院孙新臣教授、同济大医院周彩存教授、医院妇幼分院殷咏梅教授、中医院惠周光教授、医院吴君心教授、医院医疗陈炳官教授、应世生物CEO王在琪等专家学者一起分享了七个精彩的专题，并展开激烈的讨论。各位肿瘤领域的专家在会议中针对前沿动态、热点问题等进行了多方位深层次的交流与探讨。
孙新臣教授
周彩存教授
下面也请大家跟随小编一起了解会议当中都有哪些亮相的精彩专题吧！
专题概况
点击边框调出视频工具条肿瘤转化医学精彩专题分享
专题1食管癌转化医学研究进展
首先是由医院孙新臣教授带来的食管癌转化医学研究进展，主要内容包括食管癌的靶向治疗转化研究、食管癌的免疫治疗转化研究、敏感患者的筛选模型，具体内容如下：
食管癌的靶向治疗转化研究
针对靶向EGFR治疗在食管癌中的应用，研究者已经做了一些探索。
?SCOPE1研究探索在根治性放化疗的基础上添加西妥昔单抗是否能够改善食管癌患者的预后。研究结果表明，在根治性放化疗的基础上添加西妥昔单抗并不能改善患者预后。
?RTOG研究同SCOPE-1研究一样也获得了阴性结果。
?帕尼单抗是EGFR的单克隆抗体，REAL3研究探索了在初治的晚期食管癌中在化疗的基础上添加帕尼单抗对于疗效的影响，研究表明在化疗的基础上添加帕尼单抗并不能改善患者的PFS和OS，甚至OS更低。
?吉非替尼相对于安慰剂未能改善化疗失败后食管癌患者的OS，但可以改善PFS，特别是在体能状态较好的患者中，PFS的改善最为明显，除此之外，吉非替尼显著改善吞咽困难，因此具有姑息治疗的作用。
?具有RTK、RAS、MYC等信号通路改变的食管癌患者预后显著较差，提示这些患者亟需新的治疗改善预后。
?接受赫赛汀+帕妥珠单抗+nCRT的患者OS显著优于历史对照（nCRTalone）。基于ToGA的研究结果，NCCN推荐赫赛汀联合化疗用于HER2过表达的转移性食管腺癌与食管胃交界腺癌的一线治疗。
?REGARD研究入组一线治疗失败的患者。雷莫芦单抗相比于安慰剂能够显著改善难治复发晚期胃癌或胃食管交界肿瘤的OS和PFS。
?雷莫芦单抗+顺铂相比于安慰剂+顺铂能够显著改善难治复发晚期胃癌或胃食管交界肿瘤的OS和PFS，胃食管交界部位的患者的获益相对于胃腺癌患者获益明显。与REGARD研究不同的是，RAINBOW研究在治疗上同时联合了化疗。在生存时间、无进展生存时间上，对比RAINBOW研究，也有所延长。基于RAINBOW研究和REGARD研究的结果，雷莫芦单抗被批准用于食管腺癌二线治疗，其中雷莫芦单抗联合顺铂作为食管腺癌二线治疗的优先选择。
?恩度不影响食管癌细胞的放疗敏感性，但可以通过使肿瘤细胞血管正常化，改善乏氧的方式增加放射治疗的效果。回顾性研究表明，相对于单纯使用放化疗的患者，在放化疗的基础上增加恩度的使用，可以改善患者的OS。二期临床研究入组了37位不能手术的ESCC患者，所以患者在接受CRT的基础上同时接受恩度的治疗，2年的OS率达到３９.６％，PFS率达２０．２％，显著改善了患者的吞咽困难，与既往研究相比显著改善了缓解率，并且安全性良好。
?阿帕替尼（VEGFR-2小分子抑制剂），二线治疗转移性食管癌具有一定的疗效，VEGFR-2的小分子抑制剂阿帕替尼二线治疗转移性食管癌具有一定的疗效，ORR为7.7%，DCR（疾病控制率）达61.5%。
?安罗替尼能显著延长二线及以上晚期ESCC患者PFS及DCR，同时安罗替尼耐受性良好；但OS无显著获益，可能与两组出组后继续接受其他治疗的比例不均衡有关，需进一步验证。
总结
?HER2阳性表达食管癌的靶向治疗生存获益；
?多线失败的晚期食管癌抗血管生成治疗已引起重视，目前尚没有高级别证据佐证临床应用；
?食管癌靶向治疗的临床研究主要集中在食管腺癌，且无明显生存获益；有关食管鳞癌靶向治疗研究少。
食管癌的免疫治疗转化研究
目前关于食管癌临床研究主要包括：
?三线治疗：纳武利尤单抗ATTRACTION-01
帕博利珠单抗KEYNOTE-
?二线治疗：帕博利珠单抗NCT/KEYNOTE-
纳武利尤单抗ATTRACTION-02/03
卡瑞利珠单抗ESCORT
?一线治疗：帕博利珠单抗KEYNOTE-
卡瑞利珠单抗NCT/NCT
?ATTRACTION-1共纳入64例患者，全部为亚洲患者并且为食管鳞癌，68%的患者为4线以上治疗患者。总体有效率（ORR）达到17.2%，反应持续时间为11.17月，中位总生存（OS）达到10.8个月，两年生存率达到17.2%。纳武利尤单抗单药在食管癌患者中有效且安全性可耐受。在晚期食管癌三线治疗上，Ⅱ期临床ATTRACTION-1研究，在既往接受过5-FU为基础、铂类为基础和紫杉醇为基础化疗后进展的晚期食管鳞癌中，证实了免疫治疗可耐受的安全性和有前景的疗效。II期临床研究ATTRACTION-1结果显示，NIVO治疗晚期食管鳞癌一线化疗失败的患者具有良好的抗肿瘤活性及安全性。
?KEYNOTE-招募了名患有局部晚期或转移性食管癌的患者，这些患者在既往至少两次全身治疗期间或之后发生疾病进展。结果表明，在35例ESCC表达PD-L1（CPS≥10）的患者，ORR为20％。在7名治疗有效的患者中，DoR范围为4.2至25.1+个月，其中5名患者（71％）的反应为6个月或更长，3名患者（57％）的反应为12个月或更长。帕博利珠单抗为晚期食管癌患者提供了安全可控的持久抗肿瘤活性。
?NCT结果显示，30例患者的ORR为33.3%，其中CR1例，PR9例，中位PFS为3.6个月。治疗过程中3例患者出现治疗相关3级不良反应，其中肺炎2例，肌钙蛋白升高1例，未发生治疗相关4或5级不良反应。
?ATTRACTION-2研究共纳入例日本、韩国与中国台湾既往至少二线化疗失败或不耐受的晚期胃及胃食管连接部腺癌患者，旨在评估纳武利尤单抗注射液治疗不可切除、经治晚期或复发性胃及胃食管连接部腺癌的有效性及安全性。结果表明纳武单抗显著优于安慰剂，为难治复发食管腺癌三线治疗提供了依据。
?KEYNOTE-结果表明无论是在OS还是PFS方面，帕博利珠单抗相比于化疗来看都没有获益。但是针对CPS=10的患者进行分析，无论在1年的总生存率还是1年的无进展生存率方面，帕博利珠单抗的获益都非常明显。基于KEYNOTE-的结果，FDA于年7月31日批准帕博利珠单抗用于CPS=10的复发的局部晚期或转移的食管鳞癌的治疗。
?ESCORT结果显示无论PD-L1表达如何，卡瑞利珠单抗相较化疗都可带来显著生存获益。对于肿瘤细胞阳性比例评分（TPS）大于1的患者，卡瑞利珠单抗组与化疗组的mOS分别为9.2个月和6.3个月。表明PD-L1表达水平越高，卡瑞利珠单抗治疗获益的可能性就越高。在安全性方面，卡瑞利珠单抗3级及以上药物相关不良事件（TRAE）发生率比化疗组减半（19.3%vs39.5%）。
食管癌新辅助治疗：
?CROSS研究将新辅助放化疗与单独手术进行对比，结果表明新辅助CRT引起23％的病理完全缓解（pCR）和延长的中位总生存期（mOS）（49vs.24m）且与单独手术相比没有额外的毒性。现在，新辅助的CRT手术后是可切除的局部晚期EC患者的标准治疗方法。但是，手术后一年内高达50％的患者复发，而5年OS仅为43％，需要有替代疗法以进一步改善具有持久毒性的生存结果。
?PD-1/PD-L1抑制剂作为新辅助治疗显示出有希望的疗效和可接受的毒性。
?目前正在进行更多的临床试验，并根据PD-L1的状态确定最有利的患者。
敏感患者的筛选模型
biomarker-PD-L1：
?在不同的PD-1的临床试验中，采用的PD-L1的抗体有所差异，例如pembrolizumab的研究中采用的是22C3这个克隆号的抗体，而nivolumab的研究中采用的28-8这个克隆号的单抗。并且采用的阈值也有所差异，有的研究是1%，有的是5%等；检测针对的细胞也有所差异，有的是单纯肿瘤细胞、有的是肿瘤细胞联合肿瘤免疫细胞、有的是肿瘤细胞联合肿瘤间质。
?CPS是目前比较比较统一的PD-L1的评估方法，其比较多的应用于食管癌和食管胃交界癌的免疫治疗评估中。CPS：根据个细胞中的PD-L1阳性细胞数进行计算。如果PD-L1的表达不一致，则选择不同区域计算取平均值。
biomarker-TMB：
?肿瘤突变负荷（TMB）似乎可以更加准确的预测PD-1的疗效。NEnglJMed发表的研究显示，在接受PD-1或PD-L1抑制剂治疗的27个瘤种肿瘤患者中，各瘤种ORR均与TMB水平呈正相关，TMB表达水平越高，PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果越好。TMB逐步成为预测免疫检查点治疗疗效的潜在标志物。
biomarker-dMMR和MSI-H：
?dMMR癌细胞相比于MMR正常癌细胞，更易累积突变，产生大量异源抗原（MANA），可有效地被免疫T细胞识别，达到更好的免疫治疗。此外，dMMR癌细胞微环境更易使其表达PD-L1等，适用于PD-1单抗免疫治疗。
总结
?食管癌的免疫治疗转化医学研究取得了巨大进展，免疫检查点抑制剂在二线以上的治疗中改善了患者的预后；
?免疫检查点抑制剂一线治疗食管癌的临床试验目前正在进行之中，但从新辅助研究的结果中可见端倪，值得期待；
?针对食管癌的细胞治疗目前取得了一些初步结果。
?无论免疫治疗如何改变指南，有效病例筛选都是避不开的重心，否则无法实现精准治疗。
专题2Clinicaltrials:frombenchtobedside
本专题是由同济大医院周彩存教授带来的Clinicaltrials:frombenchtobedside，主要内容包括肺癌常见驱动基因及靶向治疗药物、肺癌中的HER2基因突变、Pyrotinib相关研究、免疫治疗转化研究，具体内容如下：
肺癌常见驱动基因及靶向治疗药物
肺癌中的HER2基因突变
?NSCLC中HER2突变发生率为2%-4%;
?HER2突变的主要形式为20外显子参与性突变，发生率为92%。
?化疗时代，HER2突变患者治疗效果仍然较差，预后差，急需开发新的靶向药物。
?目前临床研究表明，已有的靶向药物及联合其他药物治疗并没有为HER2突变的患者带来较好的疗效。
Pyrotinib相关研究
?体外试验结果说明Pyrotinb对Organoid模型有很好的抑制作用，抑制效能优于Afatinib、PD-L1。Pyrotinb有较高的血药浓度，胃肠道反应少。
?小样本量IB临床研究表明NSCLC使用Pyrotinb治疗ORR达到53.3%，mPFS达6.4个月。
?II期临床研究表明使用Pyrotinb治疗ORR可达32%，PFS达6.8个月，疗效可观，有较好的耐受性。
免疫治疗转化研究
?免疫单药适合PD-L1高表达的病人，KEYNOTE-和KEYNOTE-结果表明TPS≥50%的病人可以用K药治疗。
?PD-L1高表达在白种人较多，大概在30%左右，亚洲人表达较少，大概在15%，使免疫单药适用于更多的晚期肺癌的病人是治疗的重点。
?低剂量Apatinib改善肿瘤微环境优于高剂量及中等剂量，可以增加CD3+、CD8+细胞数，CD3+细胞为免疫核心细胞，CD3+越高往往表明抗肿瘤效果越好。同时低剂量Apatinib可以减少免疫抑制细胞数目。
?高、中、低剂量Apatinib对肿瘤PD-L1的表达基本没有影响。Apatinib和PD-L1联合使用有较好的协同作用。
?不同剂量Apatinib与PD-L1联合，ORR达51.2%，DCR达94.1%，治疗效果优于单药治疗。
?艾瑞卡联合Apatinib治疗效果满意，整体耐受性良好。高TMB的病人联合治疗疗效更好，PFS更长。
?基于II期研究结果，艾瑞卡?±阿帕替尼一线治疗，PD-L1阳性的晚期NSCLC的III期临床研究正在开展。
专题3NEWOUTLOOKOFTARGETTHERAPYINBREASTCANCER
本专题是由医院妇幼分院殷咏梅教授带来的NEWOUTLOOKOFTARGETTHERAPYINBREASTCANCER，主要内容包括乳腺癌流行病学、乳腺癌靶向药物临床应用、展望，具体内容如下：
乳腺癌流行病学
?乳腺癌位居女性肿瘤首位，我国乳腺癌每年新发有30万左右。
?根据雌激素、孕激素、HER2受体表达情况将乳腺癌分为LuminalA、LuminalB、HER2+、三阴性亚型。
?近20年，靶向治疗得以发展。对于HR+/HER2-的患者而言，CDK4/6抑制剂是内分泌治疗的里程碑，对于HER2+的患者抗HER2治疗药物取得了良好的疗效，三阴乳腺癌的靶向药物治疗进展艰难，免疫治疗为其带来了新的选择。
乳腺癌靶向药物临床应用
HR+乳腺癌的治疗：
?内分泌治疗靶向药物主要是作用于CDK4/6旁路和PI3K-AKT1-mTOR旁路。
?CDK4/6抑制剂的作用机制是将细胞周期阻滞在G1期到S期的转变从而阻断细胞增殖，促进细胞凋亡。CDK4/6抑制剂晚期一线临床研究表明，与其他药物联合使用比单药治疗效果更好，提升PFS。二线治疗加入CDK4/6抑制剂也可延长PFS。
?CDK4/6抑制剂治疗进展后的选择：加入内分泌治疗药物，保留CDK4/6抑制剂；更换不同的CDK4/6抑制剂；CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+靶向药物。
HER2+乳腺癌的治疗：
?ADC药物可以直接结合在HER2的受体，或通过linker与受体结合，有较强的细胞通透性，以及产生旁观者效应。新一代的ADC药物与传统药物相比有更强的细胞杀伤毒性，对于HER2+低表达的患者同样有较好的效果。
?PI3K-AKT1-mTOR信号通路是导致抗HER2治疗耐药的机制之一，有一些针对PI3K-AKT1-mTOR抑制剂联合抗HER2治疗的临床试验正在开展，希望能逆转抗HER2治疗的耐药。
三阴乳腺癌的治疗：
?三阴乳腺癌与其他亚型相比有较高的肿瘤突变负荷，有更多的淋巴细胞浸润，肿瘤细胞表明PD-L1表达更高，是免疫治疗潜在的获益人群。
?在三阴乳腺癌的新辅助治疗方面，PD-1、PD-L1的加入提升了病人的完全缓解率。
?PARP抑制剂适用于有BRCA突变的患者。PI3K-AKT1-mTOR抑制剂在三阴性乳腺癌的治疗相关的临床试验也在陆续开展。
展望
?药物的联合使用有助于将冷肿瘤转化为热肿瘤。
?ADCIMMU-有望为三阴性乳腺癌的治疗带来更多的选择。
专题4肺癌放疗联合免疫：理论、实践与思考
本专题是由中医院惠周光教授带来的肺癌放疗联合免疫：理论、实践与思考，主要内容包括肺癌放疗联合免疫治疗的理论基础、肺癌放疗联合免疫治疗的临床实践、放疗联合免疫治疗问题与思考，具体内容如下：
肺癌放疗联合免疫治疗的理论基础
?肿瘤放疗的免疫效应具有双重性，一方面放疗引起肿瘤细胞损伤并导致细胞应激、产生损伤相关模式分子(DAMP)信号、DAMP激活多模式识别受体(PRR)、激活DC/NK/巨噬细胞/T细胞杀伤肿瘤细胞，另一方面Treg通过释放CTLA-4抑制CD8+细胞激活、上调T细胞PD1表达抑制T细胞活化导致免疫耐受。
?放疗联合免疫治疗具有协同作用，放疗可以产生肿瘤原位抗原，免疫源性反应细胞死亡增强肿瘤抗原递呈，放疗中和免疫微环境的免疫抑制因素。放疗可以改善T细胞抑制状态，免疫治疗改善放疗引起的免疫耐受。
肺癌放疗联合免疫治疗的临床实践
突破性进展：局晚期NSCLC同步放化疗与免疫治疗
?3年OS数据再次显示CRT后巩固免疫治疗能够带来长期临床获益。
?对同步放化疗后无进展的Ⅲ期不可切除NSCLC，Durvalumab巩固治疗经济有效；仍需致力于寻找最佳获益人群以减轻医疗经济负担。
?Durvalumab降低了所有区域的进展风险，2/3的患者首次胸外转移病灶为1-2个，有机会接受SBRT。
?Ⅲ期NSCLC同步放化疗后pembro巩固治疗与历史对照比提高了TMDD和PFS。
?＞3级毒性在Nivo+Ipi组发生率更高，并导致了较高的治疗中断率。
?国内研究：CONSIST、Gemstone-正在进行中。
?Atezo单抗同步放化疗治疗局晚期NSCLC安全，较对照未增加毒性。
?pembrolizumab联合同步放化疗有可喜的抗肿瘤效应，毒性符合预期。
?根治性放化疗前后给予atezolizumab治疗不可切除III期NSCLC耐受性良好，具有较高的DCR；对于不可切除的III期非小细胞肺癌，有理由进一步开展ICI诱导治疗研究。
早期（I期）NSCLC的立体定向放疗联合免疫治疗
?Atezolizumab联合SABR治疗不可手术早期NSCLC安全可行，初探有效；将开展SWOG/NRGSIII期RCT验证。
?nivolumab联合SABR治疗早期不可手术NSCLC耐受性良好。
晚期NSCLC免疫治疗联合放疗：
?晚期NSCLC行SBRT后pembro与pembro单药治疗ORR提高一倍，毒副作用不增加。
?放疗联合免疫治疗可显著提高射野外病灶ORR，显著改善PFS与OS；消融性放疗ORR显著高于常规放疗。
?免疫治疗后进展的NSCLC患者，接受SBRT治疗，10%的患者维持PR超过1年。
放疗联合免疫治疗问题与思考
?肺癌放疗联合免疫治疗存在问题还需大量临床证据：
放疗剂量？分割方式？
?照射部位？照射范围？
?联合治疗的时机选择：放疗免疫顺序？间隔时间？
?有效/获益人群的预测和筛选？
?放疗联合免疫治疗毒副作用？
?联合最适合的免疫药物种类？
?早期/局晚/晚期肿瘤放疗联合免疫治疗？
?肿瘤类型对联合治疗的影响？
?PACIFIC研究结果表明，免疫治疗整体安全性好，但亚洲人群肺炎偏高，但无论是否发生肺炎，durvalumab对比安慰剂都能提高OS、PFS和TTDM。尽管接受的免疫巩固治疗周期数较少，但免疫相关不良反应的出现并未显著降低疗效。低级别肺炎不应妨碍使用PACIFIC方案。
专题5放射诱导外泌体介导的抗肿瘤免疫效应的研究
本专题是由医院吴君心教授带来的放射诱导外泌体介导的抗肿瘤免疫效应的研究，主要内容包括放疗诱导免疫新进展、细胞外囊泡相关研究,具体内容如下：
放疗诱导免疫新进展
?放疗诱导免疫参与的分子通路包括cGAS-STING通路及炎症小体和RNA感应通路。放射治疗可以诱导细胞质DNA的产生，导致cGAS、cGAMP、STING通过下游信号产生INF-1。cGAMP作为免疫信号分子可以激活肿瘤微环境中其他细胞STING分子。cGAS、cGAMP、STING有很多直接性调节分子，其中TREX1可以降解细胞质中的DNA，阻止cGAS的激活;IFI16、DDX41、NLRC3与DNA结合可以增强STING的活性，细胞外的cGAMP可以被ENPP1降解。细胞质激活AIM2-ABP1炎症信号传导，导致细胞焦亡。INF-1可以诱导RNA感受器激活。
?放射诱导的DNA损伤主要包括双链断裂和单链断裂，通过DNA-PK、ATM、ATR进行非同源末端修复、同源重组修复，使停顿的DNA复制叉稳定化。DNA修复缺陷导致细胞分裂时染色体分裂片段从细胞核中分离形成微核。
?缺乏cGAS和STING的细胞通过外泌体转运肿瘤双链DNA到树突细胞进行免疫。只有cGAS的细胞通过间接cGAMP信号传递发挥作用。cGAS、STING完整的细胞通过INF发挥作用。
细胞外囊泡相关研究
?细胞外囊泡（Evs）是细胞分泌的具有双层磷脂膜结构的囊泡小体。sEVs（smallextracellularvesicles）直径小于纳米。细胞外囊泡主要可以分为来源于多囊泡体（multivesicularendosomes，MVEs）的外泌体（Exosomes，30-50nm）和来源于细胞质膜（Plasmamembrane）的微体（Microvesicles，-0nm）。
?人黑色素瘤细胞的外泌体，其表面携带有PD-L1,外泌体的PD-L1可以和T细胞结合，抑制T细胞的功能。
?与PBS和0Gy照射组对比，8Gy照射后获得的外泌体对肿瘤细胞有明显的聚集效应；8Gy照射后获得的外泌体注射到小鼠体内肺转移明显缩小；小鼠体内肿瘤体积小，小鼠的生存曲线较好；CD4+、CD8+细胞明显增加。CDCP1、Hsp90b1可能与其对肿瘤的抑制作用相关。
?肿瘤细胞放射后形成的sEVs可以诱导抗肿瘤免疫效应（原发部位和肺转移灶）。CDCP1可作为一种肿瘤新抗原，有潜在的免疫治疗应用价值。
专题6免疫检点抑制剂(ICIs)临床应用中的几点思考
本专题是由医院医疗陈炳官教授带来的免疫检点抑制剂(ICIs)临床应用中的几点思考，主要内容包括激素对ICIs的抗肿瘤疗效的影响如何、mTOR抑制剂能否与ICIs联合应用、化疗与ICIs如何科学序贯使用才能最大限度发挥抗肿瘤效应、抗生素使用是否影响ICIs的抗肿瘤效应，具体内容如下：
背景
?ICIs已经成为广谱的治疗肿瘤药物；
?ICIs治疗肿瘤的本质是矫正肿瘤所致的免疫无能状态，增强T淋巴细胞的免疫识别和免疫杀伤肿瘤细胞的能力，从而治愈肿瘤；
?已经证明改善T细胞的代谢能显著提高ICIs的抗肿瘤能力。
T细胞发挥抗肿瘤的过程
?T细胞受三条信号通路调节：T细胞受体识别MHC抗原，共刺激因子通道，周围细胞因子对T细胞的调节作用。
激素对ICIs的抗肿瘤疗效的影响如何?
?本病例提示激素并未影响ICIs的治疗效果。
?结果表明用强的松剂量≥10mg组，脑转移和PS评分差的患者比例更高；PS评分差、脑转移、糖皮质激素≥10mg，这三个因素影响患者的生存。
?结果表明ICIs前用强的松当量≥10mg者，有效率降低，总生存缩短；将强的松剂量≥10mg患者进一步分为癌症相关/非癌症相关，因癌症自身原因用糖皮质激素，影响ICIs有效率；影响患者PFS和OS的原因是癌症自身原因，而不是糖皮质激素。ICIs治疗前常规预处理剂量的激素，并不影响ICIs联合组患者的生存优势；KEYNOTE-和KEYNOTE-两项重要的III期研究也证明了以上观点。
?肿瘤相关的病人使用激素控制病情时免疫治疗应答低。原因可能是细胞因子失衡和脑水肿影响了淋巴细胞的浸润及其微环境。对这组病人，可以考虑是否需要提高激素用量以减轻水肿，然后再序贯应用ICIs来提高这组病人ICIs的疗效。
?如果ICIs联合需要预处理的化疗药物（如紫杉醇、培美曲塞等），可以按照常规预处理方案使用糖皮质激素。这种短期应用不会造成T细胞功能的影响；
?激素是否影响ICIs治疗效果，需要临床进一步观察和随机对照研究。
mTOR抑制剂能否与ICIs联合应用？
?mTOR抑制剂抗肿瘤作用的同时也抑制T细胞的功能；T细胞的激活和效应需要mTOR的活性。
?依维莫司最开始作为免疫抑制剂应用于临床，后来发现其具有抑制mTOR信号通路的作用，从而具有抗肿瘤活性；
?临床研究RADIANT-3,4发现其对神经内分泌肿瘤有良好的抗肿瘤活性；
?ICIs在小细胞肺癌疗效显著，临床研究也用于其他神经内分泌肿瘤；
?从免疫反应的机制出发，依维莫司与ICIs联合应用，可能减弱ICIs的抗肿瘤活性，如何合用需要临床进一步研究。
化疗与ICIs如何科学序贯使用才能最大限度发挥抗肿瘤效应？
?中山大学肿瘤中心：PD-(L)1抑制剂临床应用中联用方案及其用药顺序研究表明同一天内先使用抗PD-(L)1药物再使用化疗药物/抗血管生成药物治疗不良反应发生率最低（44.44%）。
?如果ICIs在化疗同一天前或后用，化疗引起肿瘤抗原释放，然后T细胞接受刺激，活化，开始增殖，在第4天增殖达到高峰，因此同天化疗不会改变T细胞的数量。
?如果ICIs在化疗前48-72小时用，那么化疗可能杀灭活化后处于快速增殖期的T细胞，影响免疫治疗效果.
?化疗后造成肿瘤抗原释放并逐渐减少，如果化疗间隔7天或更长时间使用ICIs，疗效有可能减低。
?KN,KN,CheckMate都取得良好效果，优化给药时间，可能有更好的效果。
抗生素使用是否影响ICIs的抗肿瘤效应?
?先使用抗生素，免疫疗效更差；抗生素直接或通过调节肠道菌群间接影响免疫功能。
?某些抗生素会降低免疫治疗疗效，因此计划免疫治疗时应尽量少用抗生素;或者免疫治疗时/后再用，抗生素对肠道菌群的影响及其随后对免疫功能的影响还没有显现；
?阿莫西林，万古霉素等能够直接调节细胞因子和免疫分子的表达，从而影响免疫治疗的疗效，故要慎用；
?益生菌补充能否改善抗生素对免疫治疗的影响，还需要临床进一步研究；
?未来需要开展更多临床前和临床的研究来明确是否影响免疫治疗的效果及其具体机制，从而指导临床工作。
专题7以临床痛点出发的转化医学研究案例分享及思考
本专题是由应世生物CEO王在琪带来的以临床痛点出发的转化医学研究案例分享及思考，主要内容包括现行治疗现状及痛点、转化研究案例分享，具体内容如下：
现行治疗现状及痛点
?肿瘤治疗变得极其复杂，早期与中晚期治疗不同，局部与全身治疗不同；除手术治疗外，靶向、化疗、免疫治疗、放疗及细胞治疗；联合治疗。
?痛点在于晚期肿瘤无效或疗效有限，但是很快耐药；药物一般副作用大，发生频繁；每种治疗药物或手段所伴有的毒性。
?临床需求：提高治愈率；增强疗效；减少副作用。
转化研究案例分享
?该病人诊断为子宫平滑肌肉瘤，primary治疗过程中很对病灶敏感，治疗后病灶明显缩小，但有一病灶治疗效果不满，进行手术切除，肿瘤转移灶得到控制。进行免疫组化及基因测序发现，耐药肿瘤转移灶PTEN丢失。转移灶和原发癌的疾病生物学可能不同。
?该研究发现肠癌肝转移伴有更多的纤维化发生，肿瘤原发病灶和转移灶疾病生物学有所差异。
?Braf突变不同的肿瘤，治疗后应答率显著不同。
?Nature年研究报道发现不同的肿瘤EGFR、蛋白质表达上调情况不同。
?Brafi+MEKi+EGFRi在临床前动物模型更有效。
?试验结果表明三药联合抗肿瘤效果更好。三药联合治疗的患者中位OS为9个月，两药为8.4月，而对照组为5.4个月。三药联合治疗的ORR为26%，两药为20%，而对照组为2%。58%接受三药联合治疗的患者出现了3级或更高级别的不良事件，50%接受两药联合治疗的患者出现了不良事件，61%接受标准治疗的患者出现了不良事件。需要进一步研究来比较两药联合和三药联合的长期获益。
?该研究表明Trilaciclib具有骨髓保护作用，可以减少化疗的一些不良反应，化疗药与Trilaciclib联合使用对疗效无影响。
总结
?转化医学是为了解决临床痛点，我们一线的医务工作者的洞察见解尤为关键；
?疾病生物学是转化的基础，病人组织样本至关重要；
?案例分享提示转化医学的瓶颈并不高，医院有条件开展转化研究；
?转化医院、科研机构、及企业的合作，资源整合；
?转化为新的治疗提供可能，是创新药开发的必经之路。
在本次“CSCO学术年会肿瘤转化医学专场”中各位专家教授为大家带来了七个非常精彩的专题内容，同时也为在屏幕前的各位观众带来了一场酣畅淋漓的学术盛宴！
在整场会议中，各位专家教授通过讨论解决了临床中的一些实际问题，明确了治疗过程中需要注意的难点，促进了各方对肿瘤转化医学的交流，也为我们未来的治疗方向提供更多的选择。相信此次会议带给线上线下的各位医生不仅仅是专业上的知识更新，更对我们未来医疗健康的方向带来不同的思考与启示！
THE
END
文稿I李不言
小编Imieo
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