贝伐珠单抗联合标准化疗用于广泛期SCLC
小细胞肺癌（SCLC）是一类侵袭性很强的肿瘤，因为肿瘤基因突变谱异常复杂，一直没有发现有意义的治疗靶点，几十年来，SCLC的治疗上仍然停留在放化疗为主的传统时代。探寻潜在的治疗靶点迫在眉睫。贝伐珠单抗，人源化的靶向VEGF单抗，目前已获批用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。既往的II期研究中，贝伐珠单抗用于SCLC初见成效。FARM6PMFJM是一个随机多中心III期临床研究，旨在探索贝伐珠单抗联合标准化疗用于广泛期SCLC一线治疗的疗效。
背景
SCLC约占肺癌的12-15%，尽管初治患者对化疗和放疗敏感，但很快复发，预后较差。广泛期SCLC的标准一线治疗方案为含铂双药化疗（依托泊苷联合顺铂或卡铂）。自s初确立这一标准方案后，SCLC的治疗几乎止步不前。探寻新的非化疗治疗方案，是变革SCLC治疗现状的重要策略。然而，目前尚未发现合适的靶向治疗药物。抗血管生成治疗，目前已经在很多其他瘤种中显示出卓越疗效，能否改善SCLC的预后呢？
血管内皮生长因子（VEGF）是最重要的促血管生成因子，参与病理性血管生成如肿瘤生成等。目前在很多瘤种中都监测到VEGF水平的升高，包括肺癌。在SCLC中也检测到VEGF过表达，且与预后较差相关。因此，SCLC被认为是抗血管生成的重要试验模型。贝伐珠单抗，人源化的靶向VEGF单抗，目前已获批用于非小细胞肺癌、乳腺癌、结直肠癌、肾癌和卵巢癌。既往的II期研究，贝伐珠单抗用于SCLC初见成效，因此设计了这一随机III期临床研究，评估贝伐珠单抗联合依托泊苷顺铂（EP）用于广泛期SCLC一线治疗。
方法1.入组条件
组织学或细胞学确认的广泛期SCLC，既往未接受过系统性治疗，年龄≥18岁，ECOGPS评分0-2分，预期生存时间12周。有足够的骨髓，肝肾功能。允许患者合并有无症状或经治后的脑转移。排除标准：SCLC和NSCLC混合型的组织学类型，既往有≥2度的咯血史，肺部空洞，手术治疗，4周内严重创伤史，既往或目前合并其他恶性肿瘤等。
2.研究设计
FARM6PMFJM是一个多中心，开放的随机III期临床研究，在意大利29个中心进行。患者1:1随机分配至B组：顺铂（25mg/m2，d1-3），依托泊苷（mg/m2，d1-3），联合贝伐珠单抗（7.5mg/kg，d1），每3周为一个周期或A组：相同剂量的EP方案。在顺铂有禁忌症或出现顺铂相关毒副作用时，可采用卡铂替代顺铂。分层因素包括：研究中心，性别（男vs.女），年龄（≤vs.65岁），ECOGPS（0-1vs.2）。EP方案用药直至患者进展，不可耐受的毒性或患者拒绝，最多用药6个周期。在试验组，贝伐珠单抗单药可作为维持治疗直至疾病进展，最多用药18个周期。研究的主要终点为总生存（OS），定义为随机至患者死亡或最后随访日期（删失数据）。次要研究终点包括：缓解率（RR），无进展生存期（PFS），定义为随机至进展或患者死亡或最后记录到患者疾病未进展日期。
结果年11月至年10月，共例患者参与随机，例患者纳入意向性分析（ITT）人群：A组例，B组例，其中1例患者随机2次。中位随访时间为34.9个月。A组和B组患者，男性比例分别为68%和68.3%；PS评分0-1分的比例分别为89.3%和94.1%，中位年龄位64岁（范围：41-81岁）。6例患者在随机分组后拒绝接受试验药物治疗（A组1例，B组5例）。两组中位的化疗周期均为6个周期。B组中接受治疗的96例患者，41例（42%）在完成6周期贝伐珠单抗联合化疗后，接受了贝伐珠单抗维持治疗，其他55例患者未接受维持治疗，原因如下：医学决定（n=10），疾病进展（n=20），不良事件（n=13），死亡（n=6），患者拒绝（n=5），其他原因（n=1）。贝伐珠单抗维持治疗的中位治疗周期为4（范围：0-12周期）。共28例患者接受了预防性脑照射（PCI）：A组17例，B组11例。
A组和B组3-5级不良事件（AE）发生率分别为62.1%和54.7%（P=0.），主要报道的AE为1-2级，A组和B组因AE中止治疗的患者比例分别为6.8%和14.7%。两组的血液学毒性无统计学差异；非血液学毒性，EP联合贝伐珠单抗组高血压的发生更常见（3-4级发生率：1%vs.6.3%；P=0.）；两组中均未报道3-4级或蛋白尿或出血。
A组和B组的缓解率（RR）分别为55.3%vs.58.4%（OR=1.13；95%CI，0.65-1.97；P=0.）；中位PFS为5.7mvs.6.7m（HR=0.72；95%CI，0.54-0.97；P=0.03）；中位OS为8.9mvs.9.8m（HR=0.78；95%CI，0.58-1.06；P=0.）；1年生存率分别为25%和37%。如下图所示，对比了两组的PFS和OS。
图2.两组的PFS和OS对比
维持治疗可以显著降低死亡风险（OS，HR=0.60；95%CI：0.40-0.91；P=0.），对PFS的影响仅有边缘统计学意义（HR=0.72；95%CI：0.48-1.07；P=0.）。亚组分析结果提示，男性患者更有可能从贝伐珠单抗治疗中获得生存获益（HR=0.55），而女性患者接受贝伐珠单抗治疗可能预后更差（HR=1.55，P=0.）。亚组分析森林图如下。
图3.不同亚组对患者PFS和OS影响
A组和B组可以接受PCI治疗的潜在患者分别有42例和41例，但实际上接受PCI治疗的患者，A组和B组分别有14例和8例。在调整患者的治疗方案后，接受PCI治疗可能带来生存获益（HR=0.53；95%CI，0.29-0.98；P=0.）
结论贝伐珠单抗联合标准EP化疗并不能显著改善广泛期SCLC的总生存。但本研究结果显示，贝伐珠单抗联合EP可以显著提高PFS。研究提示，今后可以在广泛期SCLC中探索其他的抗血管生成药物，尤其是用于维持治疗。
讨论和点评本研究是第一个随机，前瞻性的III期临床研究，评估贝伐珠单抗联合标准含铂双药化疗用于广泛期SCLC的疗效。研究结果显示，这一联合方案是可行的，且患者耐受性好，显著提高了患者的PFS，但未达到主要研究终点。有意思是，研究发现贝伐珠单抗维持治疗与较好的预后相关。但这一结果可能存在选择偏倚，只有那些在诱导阶段治疗没有进展的患者才有机会接受维持治疗。本研究和既往其他抗血管生成药物在SCLC中的研究结果相同，抗血管生成加入标准化疗未能显著改善患者的总生存。抗血管生成用于SCLC的最佳治疗方式仍值得进一步探索（如仅用于维持治疗等）。在过去10年中，众多针对SCLC的临床试验均已失败告终。未来，SCLC治疗路在何方？免疫治疗有可能成为新的机遇。
参考文献TiseoM,BoniL,AmbrosioF,etal:Italian,Multicenter,PhaseIII,RandomizedStudyofCisplatinPlusEtoposideWithorWithoutBevacizumabasFirst-LineTreatmentinExtensive-DiseaseSmall-CellLungCancer:TheGOIRC-AIFAFARM6PMFJMTrial.JClinOncol35:-,
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