BRAF突变晚期肠癌的精准治疗

△消化道肿瘤精准治疗路上的患者互助机构△

作者

小韩

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大家好，欢迎收看熊猫肠癌指北，我是小韩，

今天我们来讲BRAFVE突变晚期肠癌的精准治疗。主要是讲给病人家属听的。如果您是病人，可能需要一点心理承受能力。

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为什么要建群，拍视频

我从年开始建了BRAF突变的肠癌群，之所以要建这个群，是因为BRAF突变肠癌有它的特殊性：

是恶性比较强，肿瘤进展特别快

肠癌中最重要的一个靶向药：爱必妥，不能单独起效

已经有了好几个针对BRAF突变的靶向药，能够帮助病人延长生存期和提高生活质量

令人遗憾的是：目前国内，即便是医院，大部分肿瘤科医生对于BRAF突变肠癌还是缺乏足够的经验，大多采取跟普通肠癌一样的治疗方案，导致了很多病友的治疗效果并不令人满意。在这种情况下就需要病人、家属提高认知水平，能参与到治疗决策中来。

BRAF肠癌的治疗故事

为了拍这个视频，我查了很多国内外的论文，无意中看到了一个惊心动魄的治疗故事。

这篇论文的作者是一位土耳其的普外科主任，叫尤瑟夫·派克。论文里详细讲述了一个BRAF突变转移性结肠癌的治疗经过，这个病人就是作者自己。[1]

男性，59岁，右半结肠癌，BRAFVE突变，确诊时已经腹腔内多发转移，肺多发转移，不可手术。

确诊之后，使用了双化疗药加双靶向药的方案。化疗药是奥沙利铂+氟尿嘧啶，靶向药是维莫非尼+爱必妥。打了两次之后，肝功能损伤比较严重，就把两个化疗药去掉了，就剩下，维莫非尼加爱必妥。效果非常好，肿瘤明显退缩，很多小的转移灶消失了。

4个半月后，进行右半结肠切除，和腹腔内淋巴结的清扫，清扫了44个淋巴结，其中20个转移。由于维莫非尼+爱必妥不影响伤口，所以基本没有停药，一直用到术前三四天。

术后又用了1个半月的维莫非尼+爱必妥，这时肺部的病灶开始有进展的迹象，也就是这个双靶向方案，6个月开始耐药。决定进行手术切除。由于肺部转移灶比较多，微创手术切不干净，进行了开胸手术，大手术。

但是很不幸，术后很快就复发了。这时候靶向药已经耐药了。两次手术的打击下，化疗也耐受不了。进行了立体定向放疗，也就射波刀/速锋刀/TOMO刀这类的技术。

术后一年，这位主任去世，死于肿瘤并发症引起的肺炎。

确诊之后，派克经过了非常积极的治疗：化疗联合靶向，两次大手术，多次放疗，最后的生存期是20个月。

全文写的非常冷静客观，都是影像、图表，数据，但是我体会到了一个外科医生面对晚期BRAF突变肠癌，他的勇气、果断和无奈。

什么是BRAF突变

年，《自然》杂志发表了一篇文章，第一次提到了癌基因BRAF突变。国外一大半的恶性黑色素瘤有BRAF突变，国内没那么多。后来发现，在晚期结直肠癌里，大概有10%有BRAF突变。肠癌里的BRAF突变有80-90%是BRAFVE突变，也是恶性最强的一个突变点位。

为什么会产生恶性肿瘤，就是人体细胞在复制的过程中出错了，我们把这种出错叫基因突变。出现了一些疯了的细胞，他们不停的复制，越来越多，越来越多，就成了肿瘤。

同样是疯子，也存在很大的不同，有的疯子喜欢大声朗诵个诗歌，有的疯子可能会砍人。很不幸的是，BRAF突变的癌细胞就是那种会砍人的疯子。

BRAF突变肠癌的诊断

所有转移性的肠癌，都需要进行KRAS、NRAS、BRAF基因检测，微卫星、HER2的免疫组化。测序报告上写着BRAFVE突变或者BRAF第15外显子突变，这就是确诊了。

所以如果测出来BRAF突变，有条件的病人，尤其是年轻病人，去做一个个基因以上的大PANEL基因测序，因为有部分BRAF突变的病人是微卫星不稳定的，可以用PD-1免疫治疗。

BRAF肠癌的特性

早期（一期和二期）结直肠癌的BRAF突变体和野生型患者的总生存期无显着差异。相比之下，在晚期（III和IV期）患者中，BRAF突变患者的中位总体生存期显着低于野生型BRAF患者（BRAF突变：21.3个月；BRAF野生型：53.5个月。[2]）

BRAF晚期肠癌多数生物学行为比较差，按照标准方案治疗，效果不好。

英国有一个荟萃研究：一共名转移性结直肠癌患者，其中BRAFVE突变的是位，占9.1％。进行了肠癌标准两线化疗，来观察BRAF突变和野生的患者有什么不一样。[3]

第一个方案是FOLFOX，也就是奥沙利铂+氟尿嘧啶。这个方案，疾病控制率，也就是肿瘤缩小或者稳定的比例，BRAF突变的是59.2％，BRAF野生的是72％，BRAF组稍微差一点。耐药时间对比，BRAF组是5.7个月，其他是6.3个月。

一线耐药后，到了第二个方案，伊立替康联合氟尿嘧啶，只有1/3的BRAF突变病人进行了二线化疗，而其他病人有一大半进入了二线化疗，这个差距拉开了。

同时观察到了，BRAF人群中出现分化了，有24%，大概1/4的病人，治疗效果明显好，肿瘤退缩大，耐药时间长，最后统计这部分人的生存期是超过2年的，跟RAS/RAF全野生的病人差不多，说明BRAF也不是都差，也有一部分好的。

但也观察到有超过1/3的BRAF患者直接就耐药了，生存期非常短，耐药之后只有4.7个月。

一线化疗方案和效果

对于不可切除的BRAFVE突变的病人，如果身体比较好，指南推荐的一线方案是FOLFOXIRI+贝伐。

这是一个肠癌中最强化疗加靶向方案，把肠癌中的三大化疗药都用上了：奥沙利铂+伊立替康+氟尿嘧啶，再加上贝伐珠单抗，形成了一个强烈治疗方案。

这个方案的好处就是药物都在医保范围内，经济压力比较小，医院都有这些药，药物可及性很好。这个方案的问题在于不良反应比较大，可能会出现比较严重的骨髓抑制，血项降低，胃肠道反应，脱发。

这个方案的效果怎么样呢？意大利一个II期临床：名转移性结肠癌患者，其中15例BRAF突变患者，一线就使用FOLFOXIRI+贝伐的方案[4]，结果：

BRAF患者的PFS和OS的中位数分别为9.2和24.1个月。野生患者的PFS和OS的中位数分别为11.8和24.1个月。总体RR和疾病控制率分别为72％和88％。

虽然这个临床人数有点少，但也可以看出，最强的化疗加靶向方案，对生存期的改善还是比较明显的。

BRAF的三个靶向方案

下面我们来讲讲BRAF肠癌的这三个靶向方案。前面说了，BRAF突变最多的癌种，是恶性黑色素瘤。针对这个突变，年出现了第一个BRAF靶向药，维莫非尼，瑞士罗氏公司的。

然后科学家立刻就把维莫非尼用于BRAFVE的肠癌，21个病人里只有一个人肿瘤缩小了，还有两三个稳定的，而且两三个月就耐药了，这个临床就失败了。所以跨癌种使用靶向药一定要有临床数据的支持，贸然去用，成功率并不高。[5]

后来在维莫非尼的基础上，加了肠癌中最重要的一个靶向药：西妥昔单抗，商品名叫爱必妥，美国默沙东公司的。

两个药联合，发现有效率大幅度提高，超过一半病人的病情能够控制住。至今这仍然是BRAFVE肠癌的主要靶向治疗方案。

维莫非尼上市两年之后，瑞士诺华公司推出了第二个BRAF靶向药：达拉非尼，还有第一个MEK抑制剂：曲美替尼，再加上爱必妥，组成三靶向的方案。年进入了NCCN指南。

为什么加曲美替尼呢，因为发现有部分癌细胞能够绕过BRAF通路，从MEK逃逸，曲美替尼可以把MEK通路也给抑制住，能够提高肿瘤退缩的幅度，延长耐药的时间。下游这个ERK其实也是一个耐药通路，现在有ERK靶向药正在临床实验。

年的时候，新一代BRAF和MEK靶向药出现了，康奈非尼和比美替尼。

这个药厂叫ARRAY，后来就会辉瑞给收购了。然后组成了新一代的三靶向方案：康奈非尼+比美替尼+爱必妥。效果比上一代三靶向又提高了一点。年进入了NCCN肠癌指南。

但是新的方案实在是太贵了，在美国，三靶向方案一个月要三万多美元，二十多万人民币，给美国医保系统造成了巨大的经济压力。年底临床实验数据表明[6]，康奈非尼联合爱必妥的双靶向方案，跟三靶向方案相比，肿瘤退缩的比例稍微低一点，但是生存期基本一样长。于是年NCCN指南就把三靶向改成了双靶向：康奈非尼+爱必妥。

BRAF靶向方案的选择

维莫非尼、达拉非尼、康奈非尼这三个BRAF靶向药，原理上基本一样。越新的越贵的药，不良反应小一点，耐药时间长一点。

爱必妥是医保内能报销的，维莫非尼国内一个月一万二，达拉非尼+曲美替尼一个月是六万多。

这三个方案里，只能选一个，如果一个耐药了，其他的两个也就不管用了。

这是一个残酷的选择，怎么取舍，只能说根据自己情况量力而行。

BRAF靶向方案的不良反应、优缺点

BRAF靶向加爱必妥的不良反应主要是皮疹，

不严重的话，可以外用地塞米松或者可的松软膏

比较严重的，可以口服多西环素或者米诺环素

再严重就要口服或注射激素了

用药期间要避免皮肤被阳光照射。

还有发烧，肌肉骨骼酸疼等症状，可以对症用芬必得或西乐葆缓解。

靶向治疗的优点是没有细胞毒性，跟化疗比，人相对比较舒服，耐受性比较好。

缺点一个是贵，另外一个是会耐药，除了不到5%能完全缓解的幸运儿之外，其余都会在一年之内耐药，大部分是6个月左右。

靶向方案耐药之后的选择

如果病人身体状况较好的话，可以考虑进行FOLFOXIRI+贝伐的四药联合化疗方案。有几个BRAF靶向耐药后，通过强化疗方案，把肿瘤打没了。

如果病人身体较差的话，可以考虑瑞戈非尼，或者瑞戈非尼联合PD1的方案。

靶向药停药之后，因为没有了BRAF抑制剂的压力，过一段时间肿瘤里的BRAF突变细胞的比例会慢慢升高，4-6个月之后，可以把BRAF靶向药加爱必妥的方案再用回来，可能又有效了。

BRAF靶向的未来

这是一个来自美国丹娜法伯癌症中心的研究，用了达拉非尼+曲美替尼+PD1的方案，19个BRAF突变微卫星稳定的肠癌患者，疾病控制率达到了92%，超过了最贵的三靶向方案。

虽然这个研究队列人数还比较少，也比较早期，还不能应用于临床，但这也许会是未来的一点希望。

BRAF肠癌治疗总结

最后做一个总结，转移性的BRAF肠癌，一线治疗方案可以选用FOLFOXIRI+贝伐的四药联合化疗方案。

也可以选用双靶向或者三靶向的方案。

在肿瘤退缩，有机会进行手术、消融、放疗的时候，要积极得去做。

虽然BRAF突变的转移性肠癌总体不好，但是也有一些通过手术、放化疗、靶向治疗完全缓解的病友。

由于BRAF突变的肿瘤进展比较快，我们的复查频率要尽量频繁一点，比如6周一次，遇到病情有变化的时候不要犹豫太久，要果断决策，否则一旦进展引起肠梗阻，胆管梗阻，整个治疗的节奏就会被打乱。

最后

不是因为有希望才去坚持，而是因为只有坚持才能看到希望。

也许我们的坚持不一定能等来新的方案，但至少不要留下遗憾。

讲了这么多，不知道大家记住了多少，视频内容请

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