免疫治疗逐渐ldquo平民化rdq

在当代癌症治疗领域中，肿瘤免疫疗法无疑是一座里程碑，它为那些患有治疗方法有限、疗效较差的肿瘤类型的患者点燃了新的希望之火。从免疫单药到联合疗法，从局限单一癌种到逐步拓宽适应症，肿瘤的免疫治疗的发展始终走在坎坷的路上。在实体肿瘤的治疗中，大多数的成功都是由“免疫检查点抑制剂”（ICIs）这员猛将取得的，但同时，它导致的细胞毒性、疗效差异或是治疗抵抗性，都与放化疗、靶向治疗的原理大不相同。此外，免疫治疗通常伴随着不同以往的副作用：免疫相关不良事件（irAEs）。图1：在FDA获批的用于实体瘤的免疫疗法中，PD-1/PD-L1药物（黄色）和非PD-1/PD-L1药物（蓝色）在总获批药物（红色）中的比例由于irAE发生的持续时间和严重程度会根据ICI的种类不同而倾向于特定器官，因此，简单地降低药物剂量可能无法阻止免疫毒性的发生。另外，irAE的发生时间相对较晚，可能会在药物长期、反复的积累下导致患者不耐受，也就是药物剂量限制的毒性反应，相当于毒性作用＞治疗作用。这时，就要求我们寻找其他的用药方案，扬长避短地让免疫治疗药物发挥它应有的效果。图2：免疫疗法（黄色）和化疗/靶向治疗（蓝色）生存曲线对比

此前有报道称，使用免疫治疗药物的患者生存曲线与传统疗法大有不同。如上图，与化疗/靶向治疗相比，接受免疫治疗的患者生存曲线显示，用药早期患者获益很少，而在生存曲线后半段开始有了明显起色。

这表明，免疫治疗起效晚但疗效持久，对于癌症晚期患者来说，免疫治疗就像一份“迟到的礼物”，没有把握是否能等到它。

如何在增强免疫疗效的同时降低毒副作用、减小疗效差异，是在免疫治疗药物研发中必须充分考虑的挑战。

以下，笔者梳理了几类未来可能的免疫治疗优化方向，需要医务、科研人员以更加理性的心态面对免疫治疗的现存问题，不断优化治疗方案，才能为患者带来益处。

01降低剂量、延长间隔从帕博利珠单抗（2-10mg/kg）和纳武利尤单抗（1-10mg/kg）在各项研究中的不同使用剂量来看，免疫治疗的疗效和剂量并非线性相关。换言之，不是药物剂量越大疗效越好，也不是药物剂量越小副作用越少。那么，怎样合理安排用药剂量呢？由于免疫治疗药物并不受限于代谢周期，因此，我们可以适当延长用药间隔时间，在维持疗效的同时，将毒副作用的影响降到最低。从最初的固定剂量每2周注射一次，到每3周注射一次，再到每6周注射一次，免疫治疗的效果并没有随着用药周期的延长而发生显著的变化。这提示我们，免疫治疗的机制不同于传统药物，一旦唤醒了机体的免疫功能，就将对抗肿瘤治疗产生长时间的影响。02双免联合，减少化疗由于免疫检查点阻断类药物单药治疗PD-L1表达阴性的患者疗效不明显，而这类患者比例又高，单药治疗已经不能满足临床需求，所以促使免疫治疗从单药过渡到与其他抗癌药物联合使用。目前已有的联合治疗方案包括但不限于：免疫+化疗；免疫+抗血管生成；免疫+靶向药等。由于免疫治疗起效慢，患者的生存曲线提示接受免疫治疗的早期获益甚至不如化疗。在针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的一线治疗临床试验——一项名为Checkmate-9LA的研究中，设计者巧妙地在双免疫（O药+Y药）的基础上增加了2个周期的化疗（培美曲塞），这样的治疗方案完美解决了“免疫起效晚、化疗毒性强”的难题。既确保了患者早期免疫治疗的临床获益，又能取得生存期延长的阳性结果。在ASCO学术年会上，CheckMate-研究公布的最新数据显示，在随访43.1个月时，

PD-L1表达阳性的患者持续从双免疫（O药+Y药）治疗中获益（死亡风险降低21%）；3年生存率分别为33%（双免疫），29%（免疫+化疗）和22%（化疗）。

在PD-L1表达阴性的患者中，双免疫使患者死风险降低36%，3年生存率分别为34%（双免疫）、20%（免疫+化疗）和15%（化疗）。

这表明，不论PD-L1表达如何，O+Y在泛人群双免方案的成功，及FDA的获批，让一线无化疗抗癌有机会成为现实。03精准治疗、科学预后目前，免疫治疗离“指哪打哪”还是有一定的差距。首先，生物标志物的探索是不可或缺的，除了PD-L1蛋白表达量之外，肿瘤突变负荷（TMB）和循环肿瘤DNA（ctDNA）等生物标志物均对免疫治疗的临床疗效有一定的预测作用。除了提示疗效良好的生物标志物外，对于那些预示着免疫治疗得不到显著疗效的生物标志物，也应该积极探索，找出为什么疗效不好的原因，说不定能从反方向突破抗癌靶点，找到协助免疫治疗的新型疗法。总之，从年的ASCO大会热点来看，双免疫治疗是今后提高免疫疗效的重要途径之一，另外，精准治疗和剂量调整也是免疫治疗可以进一步优化的突破点。从多维角度分析免疫治疗的进展，都提示我们应该进一步探讨低剂量、长周期、少化疗、联合用药的免疫治疗新方案。中国是肺癌大国，患者多，资源也多。近年来中国学者在靶向治疗和免疫治疗方面牵头开展的肺癌研究，基本与国际同步，甚至个别达到领先水平。

——黄诚教授

免疫治疗在年不仅有广度上的延伸，更有很多新维度的亮点出现。彰显了免疫治疗未来不断优化的趋势和方向。我们相信，免疫时代，还有更多生机可求。责任编辑：觅健科普君封面图片来源：图虫创意推荐阅读：70%非小细胞肺癌将有靶向药可用，这10个靶向药你一定要记住！约70%的肺癌患者都会经历，这种治疗手段不但减轻症状，还能延长生存期！肺癌再次遭遇慢性病，会加速癌细胞复发转移！

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