肺癌捣蛋基因那些事儿ROS1抑制剂雄起

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前几期介绍了ALK突变基因，这期聊聊ALK突变基因的亲戚——ROS1突变。ROS1基因重排发生率约占NSCLC的1%~2%，和ALK突变一样，好发人群通常为年轻、不吸烟的肺腺癌患者。

啥叫ROS1

ROS1全称c-ros癌基因1，是一种原癌基因，在多种肿瘤细胞系中高度表达，ROS1属于酪氨酸激酶胰岛素受体的的家族成员之一。其所编码的蛋白为具有酪氨酸激酶活性的I型膜内蛋白，可作为生长因子或分化因子的受体。最初是于年在鸟肉瘤病毒（UR2）发现的具有独特致癌作用的基因序列。年科学家首次在NSCLC中发现ROS1基因重排，并在卵巢癌、胃癌、大肠癌等恶性肿瘤中也同样观察到该靶点基因融合现象。

跟ALK的关系

氨基酸序列分析显示，在酪氨酸激酶区ROS1与ALK有49%的同源性，而二者激酶催化区的ATP结合位点同源性高达77%，基于此特征，关于ALK-TKI抑制剂克唑替尼在ROS1突变基因患者中疗效研究随之展开。

克唑替尼——首款ROS1-TKI抑制剂

年，Bergethon等最先成功报道了一例31岁男性ROS1重排的NSCLC患者，接受ALK激酶抑制剂克唑替尼治疗成功的病例。

PROFILE研究首次证明克唑替尼单药在ROS1患者中的疗效及安全性。欧洲肺癌大会（ELCC），TonyMok教授汇报了PROFILEROS1队列的总生存（OS）和最新安全性分析结果。年10月至年6月，研究入组了53例ROS1重排的局部晚期或转移性NSCLC患者，大部分已经接受了≥1线治疗。患者接受克唑替尼治疗，中位随访62.6个月的结果显示，患者的中位OS达51.4个月(95%CI:29.3-未达到)，1年和4年的生存率分别为79%和51%。

为了解克唑替尼针对ROS1亚洲人群患者疗效，OO-研究给出肯定答案。基于OO-研究，《非小细胞肺癌诊疗指南》中目前ROS1融合基因阳性IV期NSCLC一线治疗I级推荐应用克唑替尼。克唑替尼治疗ROSI融合基因阳性晚期NSCLC的PFS15.9个月，ORR71.7%，安全性数据与既往ALK融合患者的数据相一致，NMPA已于年9月批准克唑替尼用于ROS1融合基因阳性晚期非小细胞肺癌患者的治疗。

恩曲替尼——青出于蓝而胜于蓝

除了老牌抑制剂克唑替尼，后起之秀如恩曲替尼、劳拉替尼、瑞波替尼（repotrectinib）等在I期或II期研究中显示出了令人鼓舞的疗效。

其中，恩曲替尼在ROS1阳性患者的治疗中取得了突破性进展。STARTRK-2、STARTRK-1和ALKA--三项研究的汇总结果显示，在53例局部晚期或转移性ROSI阳性NSCLC患者中，BICR评估的恩曲替尼治疗后ORR77.0%，中位PFS19.0个月，中位DoR24.6个月；颅内客观反应率55.0%。年FDA已批准恩曲替尼用于ROS1融合基因临床使用非小细胞肺癌的治疗，国内尚未上市。期待恩曲替尼上市后能带来更多真实世界研究数据。

劳拉替尼——锦上添花

劳拉替尼为ALK和ROS1双靶点第三代酪氨酸激酶抑制剂。与一代相比，劳拉替尼具有较高的CNS穿透能力，对中枢神经系统转移患者、脑转移患者都有较好的临床疗效。该药获批的一项关键临床试验中，纳入ROS1阳性NSCLC患者12例，6例（50%）PR，2例（17%）SD，ORR为50%，中位无疾病进展时间mPFS为7个月。在该临床试验中共5例患者有颅内可测量病灶，3例有颅内的客观反应（60%）包括2例先前克唑替尼治疗无效的患者。另外，劳拉替尼安全性较好，相关不良反应主要是高胆固醇血症（72%），高甘油三酯血症（39%），水肿（39%）和周围神经病变（39%）。年9月，《lungcancer》发表了一项劳拉替尼治疗ALK/ROS1重排的非小细胞肺癌回顾性研究结果。结果显示中位DoT为18.1±2.5个月，mOS为90.3±24.4个月；颅外VS颅内反应率为62%VS67%；疾病控制率为92%VS78%。劳拉替尼对ALK/ROS1阳性非小细胞肺癌的颅外/颅内疗效显著。ROS1阳性非小细胞肺癌中观察到的mOS（90.3±24.4个月）同样创记录。

塞瑞替尼——后防选手

年ASCO上，Lim和其他韩国合作者在第二阶段试验中研究了塞瑞替尼的潜在作用，该试验招募了32名晚期和预先治疗的ROS1重排非小细胞肺癌患者。研究发现，克唑替尼治疗的2例患者疗效评估均为PD，全部患者的PFS仅为9.3个月，而30例初治患者的PFS达到19.3个月。其中，8例患者存在无症状脑转移，颅内ORR和DCR分别为25%和63%。研究结论为塞瑞替尼在既往接受过多线化疗的ROS1重排NSCLC患者中表现出强效的临床活性。版NCCN指南推荐塞瑞替尼用于其他方案。

卡博替尼——广撒网，靶向药中的“海王”

卡博替尼是一种具有抗ROS1、MET、VEGFR2、Axl和RET等的酪氨酸激酶抑制剂。除了肺癌，卡博替尼在甲状腺髓样癌、晚期肾细胞癌和肝细胞均有一定疗效。尽管该药可针对具有9个基因靶点，并覆盖了较多癌种，但卡博替尼不良反应较明显，相关不良反应较高的是疲劳（13%）、掌跖发红（10%）、腹泻（7%）、高血压（7%）和乏力（5%）。卡博替尼目前研究样本较少，仍需更多研究数据支持。

Repotrectinib——赶超前辈，黑马驾到

Repotrectinib为新一代ALK、ROS1和NTRK多靶点抑制剂，TRIDENT-1的I/II期临床试验，旨在评价TKI初治和TKI耐药的ROS1+晚期NSCLC患者以及ROS1+、NTRK+或ALK+晚期患者人群治疗效果。在年ASCO大会上，研究者发表其最新数据结果。

截止年3月4日，共纳入33例ROS1阳性NSCLC患者，其中22例既往接受过ROS1靶向药治疗其中18例仅接受过1种靶向药治疗，11例先前从未接受过任何靶向药治疗。研究显示，在11例未接受过TKI治疗的ROS1阳性NSCLC患者中，Repotrectinib达到的总缓解率(ORR)为82%，而在用药剂量≥mg/d的患者中，ORR竟达到83%。与其他ROS1抑制剂的靶向一线ORR比较：克唑替尼)72%、赛瑞替尼62%、恩曲替尼77%、劳拉替尼62%，Repotrectinib的ORR遥遥领先，为82%。这表明有82%的患者接受治疗后肿瘤缩小至少30%。对于既往接受过一种ROS1抑制剂治疗的NSCLC患者，Lorlatinib的客观缓解率只有27%，而Repotrectinib竟可达到39%，是其1.44倍。所有患者ORR均高于55%。另外，在先前接受过一种靶向治疗的患者中，有4例脑转移患者，其中3例脑转移患者病灶客观缓解，有效率达75%。而在未接受过TKI治疗的患者中，有3位脑转移患者，3例患者的脑转移病灶全部客观缓解，有效率高达%！相关不良反应事件多为1~2级，常见的不良反应事件为疲劳、腹泻、恶心、转氨酶升高等，但Repotrectinib的不良反应事件明显少于其他靶向药物。但要注意的是，服用Repotrectinib时发生呼吸困难的可能性要高于其他靶向药物。年11月20日，Repotrectinib获得CDE审批，用于携带ALK、ROS1或NTRK1-3重排的晚期实体瘤，期待在临床中带来更多的医学奇迹。

和ALK存在融合伴侣一样，ROS1也存在融合伴侣。目前已知的ROS15’端融合伴侣有超过55种。在中国人群中，90%的融合突变为3ROS1融合，最常见的融合伴侣包括CD74、SDC4、EZR和SLC34A2。其中与CD74最为常见。为探索ROS1融合伴侣与疗效之间的关系，展开了一项36例患者的回顾性研究。该研究结果显示19例CD74融合的患者和17例非CD74融合患者接受克唑替尼治疗的PFS分别为12.6个月和17.6个月(P=0.)，两组的OS分别32.7个月和44.5个月(P=0.)，而EUCROSS研究结论与此正好相反，在这项研究中，携带CD74融合突变的患者在数值上显示了更好的PFS，尽管无统计学意义，但两条曲线分开明显。此外，EUCROSS研究显示共突变基因的存在对患者疗效也有一定影响。在伴随的突变基因中，TP53最为常见，占28%，在同时具有TP53突变的患者中，PFS和OS都相比没有TP53突变更短。

关于ROS1耐药，未来该何去何从

在对克唑替尼耐药的6例患者进行基因检测分析中显示，2例出现了GR的继发突变，1例出现了LM的继发突变，1例出现了PIK3CA的突变，2例未发现任何异常。靶向药物亘古不变的话题就是关于耐药后的治疗。CSCO非小细胞肺癌诊疗指南中指出，对于ROS1阳性患者后线治疗方案推荐为化疗联合贝伐珠单抗，或者双铂化疗+局部治疗等。对于出现耐药患者应当积极对其基因检测，精准定位突变基因，谋求最佳靶向治疗方案。探索耐药机制及制定后续的解救方案，越来越迫在眉睫。

参考文献

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[2]BergethonK,ShawAT,OuSH,KatayamaR,etal.ROS1rearrangementsdefineauniquemolecularclassoflungcancers.JClinOncol;30:-70.

[3]PeledN,GillisR,KilickapS,etal.GLASS:GlobalLorlatinibforALK(+)andROS1(+)retrospectiveStudy:realworlddataofNSCLCpatients[J].LungCancer,,,48-54.