SciTransMed科学家为化疗药物
来自斯坦福大学的研究人员利用实验室培养的心肌细胞，评估了多种酪氨酸激酶抑制剂药物的心脏毒性。他们希望他们的研究系统能在药物开发的早期阶段就被有效地用于新化合物的毒性筛选。
研究发表在ScienceTranslationalMedicine杂志上。
被称为酪氨酸激酶抑制剂的药物能有效治疗多种癌症，但他们同时也会带来严重的，有时是致命的副作用。斯坦福大学的研究人员利用实验室培养的心脏细胞，评估了这类药物对心肌细胞的各种影响，包括细胞是否存活，能够搏动和有效、恰当地响应电生理信号并能相互通信。
研究人员发现，他们的检测可以准确地识别那些已经被认为是最危险的酪氨酸激酶抑制剂。未来，他们希望他们的系统能在药物开发的早期阶段就被有效地用于新化合物的毒性筛选。
斯坦福大学心血管研究所主任、心血管医学和放射学教授JosephWu博士说：“这种类型的研究代表了人类从最初的药物发现和临床试验开始的一个关键步骤。这将有助于制药公司更好地专注于开发更安全的药物，也将为患者提供更有效、且副作用更少的药物。”
一篇描述这项研究的论文于2月15日发表在ScienceTranslationalMedicine杂志上。拥有SimonH.stertzer教授资格的JosephWu是资深作者。论文的第一作者是ArunSharma博士。
“通过多次测量，我们已经能准确预测哪种酪氨酸激酶抑制剂最具心脏毒性”，夏尔马说，“在我们的研究中，安全指数最低的药物也是被FDA认定为最具有心脏毒性的。在我们的实验中，其他药物的心脏毒性相对更好。”
在对尚处于开发阶段的药物进行临床试验结果的预测之前，利用广泛的临床追踪记录来验证药物的心脏安全性试验是非常必要的。
Sharma,Wu及其同事创建的心肌细胞称为心肌细胞或iPS细胞，前者通过诱导多功能干细胞而得，后者来自11例健康人和2例肾癌患者。他们在实验室中培育了心肌细胞，并测试了21种常用的酪氨酸激酶抑制剂对细胞的影响。
他们发现，与病人服用的药物水平相当的治疗常常导致细胞不规则地跳动，并开始死亡。对于控制他们收缩的电生理信号，细胞也都有不同表现。研究人员使用这些和其他测量方法为每种药物制定了心脏安全指数。
在实验中，他们发现一些已知对心脏功能特别危险的药物，如被批准用于慢性粒细胞白血病的治疗的尼洛替尼，和被批准用于治疗某些类型的甲状腺癌的凡德他尼，确实安全性指标最低；相反，那些被认为患者能更好耐受的药物，其安全指数排名更靠前。尼洛替尼和凡德他尼的处方信息中都包含FDA给出的药物潜在毒性警告。
21个酪氨酸激酶抑制剂中的6个被认为其心脏安全性指标达到或低于0.1，这是研究人员设立的认为药物具有高度心脏毒性的阈值。其中3个药物已知是抑制VEGFR2和PDGFR信号通路的。研究人员发现，用这3个药物处理的细胞在对胰岛素和IGF1（一种胰岛素样生长因子）响应的信号通路活动都会增加。
这一发现，再加上已知在发生心脏不良事件（如心脏病发作）时可以用胰岛素和IGF1来增强心脏功能这一事实，使得研究者开始更深入地试验。他们发现，将细胞暴露于胰岛素和IGF1会降低其死于酪氨酸激酶抑制剂（阻断VEGFR2和PDGFR途径）的可能性。虽然还需要更多研究来验证，这些研究结果表明，它可能会缓解一些接收这些化疗患者的心脏损害。
目前的研究也契合了另一个在Wu实验室完成的试验，其于年4月发表在NatureMedicine上。那项研究聚焦于阿霉素对于iPS细胞衍生的心肌细胞的毒性作用。阿霉素因其能杀死任何复制细胞，所以正越来越多地被其它更具靶向性的肿瘤特异性疗法所取代，如本研究中检测的酪氨酸激酶抑制剂。
“从阿霉素切换到靶向药物是肿瘤治疗模式转变到奥巴马总统年精准医学倡议所强调的个性化、精准治疗的结果，”Wu说，“随着研究的深入，我们发现许多酪氨酸激酶抑制剂都有很大的心脏毒性，其中有些已退出市场。因此，非常需要找到一种方法可以在药物的早期开发阶段就用来测试安全性。我们的药品安全指数正是朝这个方向迈出的一步。”
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