抗癌新动向新小分子药物可以阻止癌细胞对

科学家发现了一种小分子药物，可以阻止癌细胞对化疗产生抗药性。耐药性是癌症复发的主要原因，在与癌症相关的死亡中，高达90%是由耐药性造成的。

这种新化合物在动物黑色素瘤模型中进行了测试，它可以使目前的化疗更加有效。它的工作原理是阻止癌症的生存、进化和适应由传统化疗药物(如顺铂)造成的DNA损伤的能力。

杜克大学医学院生物化学教授、资深研究合著者裴周博士说：“化疗通常在第一次的时候是有效的，但随后癌症发生变异，对这种药物产生了抗药性，然后是下一个，下一个。”

“这让我想起了博格特，《哈利·波特》里那些变形的生物，它们会从一个可怕的东西变成另一个可怕的东西。这种方法的美妙之处在于，你基本上可以把博格特冻结在它目前的形态中，这样你就可以永远消灭它。”

这项研究发表在6月6日的《细胞》杂志上。

癌细胞最简单的形式是生长失控的正常细胞。每次这些细胞分裂时，它们内部的DNA必须进行复制，以产生新的副本进入每个新细胞。第一批化疗药物是基于这样一种理论：快速生长的癌细胞对DNA损伤更敏感。顺铂等药物的设计初衷是破坏DNA，导致通常负责复制每条DNA链的敏感复制机制陷入停滞。如果DNA复制停滞太久，细胞分裂就会停止，细胞就会死亡。

这种策略残酷而有效，甚至在某些情况下是有效的。但长期来看，它往往会失败，因为癌细胞即使在DNA受损的情况下也能找到增殖的方法。

周说：“癌细胞通常会替换掉高保真度的复制机制，而高保真度的复制机制通常会进行复制，取而代之的是一种草率的替换机制，这种替换机制可以掩盖病变并继续前进。”“结果，这些细胞存活了下来，但它们的DNA发生了突变。”

由于这一过程被称为转化离子合成，是癌症耐药的一个主要原因，它已成为癌症研究的一个主要领域。科学家们已经确定了一种关键的蛋白质参与其中，名为Rev1，甚至通过基因手段破坏了它——麻省理工学院的GrahamC.Walker和MichaelT.Hemann的实验室完成了这项研究，他们都是这项研究的资深合著者。然而，用小分子做同样的实验从未成功过，可能是因为这种蛋白质缺乏一个潜在药物可以利用的明显的结合囊。

在这项研究中，周和他在杜克大学、麻省理工学院和罗德岛大学的合作者们决定碰碰运气，寻找一种能够阻止或抑制Rev1的小分子。他们筛选了个小分子化合物，并惊奇地发现其中一个——一个叫做JH-RE-06的分子——似乎起了作用。

研究人员使用一种叫做x射线晶体学的技术来可视化Rev1和JH-RE-06之间意想不到的相互作用。他们发现，当Rev1与JH-RE-06相互作用时，它会与自身的另一个副本配对或二聚，形成一个以前没有的绑定口袋。当Rev1被锁定在这个二聚体中时，它就不能再帮助癌细胞存活并获得它们的变形能力。

研究人员随后在人类癌细胞系中测试了这种新分子，发现它增强了几种形式的化疗杀死细胞的能力，同时也抑制了它们在dna损伤药物存在时发生突变的能力。最后，他们在人类黑色素瘤的小鼠模型中进行了测试。他们发现，使用顺铂和JH-RE-06联合治疗的小鼠不仅肿瘤停止生长，而且这些小鼠存活的时间更长。

杜克大学化学教授、资深研究合著者洪继勇博士说，他们目前正在研制JH-RE-06的版本，该版本增强了药效，使其成为一种更有吸引力的药物。“这很好地证明了以这种蛋白质为靶点是可能的，但我们还有很多工作要做，才能把这种先导化合物变成一种可行的候选药物，我们可以把它带到临床。”

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