抗癌药物原理简介

医药股的投资很不容易。我刚接触医药股的时候，听到各种术语，比如靶点，EGFR等等，一头雾水。相信很多投资者也是这样，对各种单抗分不清，到底有啥区别。因此我准备分几篇对这块知识做一些整理、分享。今天先简介一下抗癌药物的原理及主要的抗癌药物分类。

一、癌细胞的特点

癌细胞，也称为恶性肿瘤细胞，其特点是与细胞增殖有关的基因被开启或激活，而与细胞分化有关的基金被关闭或抑制，从而使肿瘤细胞表现为不受机体约束的无限增殖状态。

肿瘤细胞群包括增殖细胞群、静止细胞群（G0期）和无增殖能力细胞群。

肿瘤细胞从一次分裂结束到下一次分裂结束的时间称为细胞周期，此间历经四个时相：DNA合成前期（G1期）、DNA合成期（S期）、DNA合成后期（G2期）和有丝分裂期（M期）。

因此从细胞生物学角度来说，抑制肿瘤细胞增殖和（或）诱导肿瘤细胞凋亡的药物均可发挥抗癌效果。

二、抗癌药物分类

目前临床应用的抗肿瘤药种类较多且发展迅速，其分类迄今尚不完全统一，其中较为合理的是分为细胞毒类和非细胞毒类抗肿瘤药物。细胞毒类抗肿瘤药即传统化疗药物。非细胞毒类抗肿瘤药物是一类发展迅速的具有新作用机制的药物，该类药主要以肿瘤分子病理过程的关键调控分子为靶点，如调节体内激素平衡药物、分子靶向药物和肿瘤免疫治疗药物等。

（一）细胞毒类抗肿瘤药物的作用机制

依据药物对各种周期或者时相肿瘤细胞的敏感性不同，大致将要分为两大类：

1.细胞周期非特异性药物（cellcyclenonspecificagents,CCNSA）：能杀灭处于增值周期各时相的细胞甚至包括G0期细胞的药物，如直接破坏DNA结构以及影响其复制或者转录功能的药物（烷化剂、抗肿瘤抗生素及铂类配合物等）。此类药物对恶性肿瘤细胞的作用往往较强，能迅速杀死肿瘤细胞，其杀伤作用呈剂量依赖性，在机体能耐受的药物毒性限度内，作用随剂量的增加而成倍增强。

2.细胞周期（时相）特异性药物（cellcyclespecificagents,CCSA）：仅对增值期的某些时相敏感而对G0期细胞不敏感的药物，比如作用于S期细胞的抗代谢药物和作用于M期细胞的长春碱类药物。此类药物对肿瘤细胞的作用往往较弱，其杀伤作用呈时间依赖性，需要一定时间才能发挥作用，达到一定剂量后即使剂量再增加其作用也不会再增强。

（二）非细胞毒类抗肿瘤药的作用机制

1.改变激素平衡失调状态的某些激素或其拮抗药

2.以细胞信号转导分子为靶点的蛋白酪氨酸激酶抑制药

3.法尼基转移酶抑制药

4.丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activatedproteinkinase，MAPK）信号转导通路抑制药和细胞周期调控剂

5.针对某些与增殖相关细胞信号转导受体的单克隆抗体

6.破坏或者抑制新生血管生成，有效地阻止肿瘤生长和转移的新生血管生成抑制药

7.减少癌细胞脱落、黏附和基底膜讲解的抗转移药

8.以端粒酶为靶点的抑制药

9.促进恶性肿瘤细胞向成熟分化的分化诱导剂

10.通过重新启动并维持肿瘤免疫循环，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与杀伤肿瘤细胞的免疫治疗药物。

三、目前治疗癌症的主要方法

主要方法包括：药物治疗、外科手术和放射治疗。

应用抗肿瘤药物（antineoplasticfrugs）或抗癌药（anticancerdrugs）在肿瘤的综合治疗中占有极为重要的地位，虽然传统细胞毒抗肿瘤药在目前的肿瘤化学治疗（chemotherapy，化疗）中仍起主导作用，而以分子靶向药物（molecularlytargeteddrugs）为代表的新型抗肿瘤药物治疗手段已取得突破性进展，其重要性不断上升。

传统肿瘤化疗存在的两大障碍包括毒性反应和耐药性的产生。

四、细胞毒类抗肿瘤药

根据抗肿瘤作用的生化机制，此类药物包括影响核酸生物合成的药物、影响DNA结构与功能的药物、干扰转录过程和阻止RNA合成的药物，以及抑制蛋白质合成与功能的药物。

（一）影响核酸生物合成的药物

此类药物又称为抗代谢药。它们的化学结构和核酸代谢的必需物质如叶酸、嘌呤、嘧啶等相似，可以通过特异性干扰核酸的代谢，阻止细胞的分裂和繁殖。此类药物主要作用于S期细胞，属细胞周期特异性（CCSA）药物。

根据药物主要干扰的生化步骤或所抑制的靶酶的不同，可进一步分为：

1.二叶氢酸还原酶抑制药，如甲氨蝶呤

2.胸苷酸合成酶抑制药，如氟尿嘧啶

3.嘌呤核苷酸互变抑制药，如巯嘌呤

4.核苷酸还原酶抑制药，如羟基脲

5.DNA多聚酶抑制药，如阿糖胞苷

（二）影响DNA结构与功能的药物

1.DNA交联剂，如氮芥、环磷酰胺和噻替派等烷化剂

2.破坏DNA的铂类配合物，如顺铂、卡铂

3.破坏DNA的抗生素，如丝裂霉素和博来霉素

4.拓扑异构酶（topoisomerase）抑制药，如喜树碱类和鬼臼毒素衍生物

（三）干扰转录过程和阻止RNA合成的药物

该类药物可嵌入DNA碱基对之间，干扰转录过程，阻止mRNA的合成，属于DNA嵌入剂。如多柔比星等蒽环类抗生素和放线菌类D。

（四）抑制蛋白质合成与功能的药物

该类药物可干扰微管蛋白聚合功能、干扰核糖体的功能或影响氨基酸供应，从而抑制蛋白质合成与功能。包括：

1.微管蛋白活性抑制药，如长春碱类和紫杉醇类等

2.干扰核糖体功能的药物，如三尖杉生物碱类

3.影响氨基酸供应的药物，如L-门冬酰胺酶

五、非细胞毒类抗肿瘤药

（一）调节体内激素平衡药物

某些肿瘤如乳腺癌、前列腺癌、甲状腺癌、宫颈癌、卵巢癌和睾丸肿瘤与相应的激素失调有关。因此，应用某些激素或其拮抗药来改变激素平衡失调状态，以抑制激素依赖性肿瘤的生长。严格来讲，此类药物不属于化疗药物，应为内分泌治疗药物。此类药物有：雌激素类、雄激素类、甲羟孕酮脂、糖皮质激素类、他莫昔芬、戈舍瑞林、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、来曲唑、阿那曲唑、氨鲁米特等。

（二）分子靶向药物

分子靶向药物主要针对恶性肿瘤病理生理发生、发展的关键靶点进行治疗干预。

分子靶向药物目前尚无统一的分类方法，按化学结构可分为单克隆抗体类和小分子化合物类。

1.单克隆抗体类

作用于细胞膜分化相关抗原的单克隆抗体，比如利妥昔单抗

作用于表皮生长因子受体（epidermalgrowthfactorreceptor,EGFR）的单克隆抗体，比如曲妥珠单抗

作用于血管内皮细胞生长因子（vascularendothelialgrowthfactor,VEGF）的单克隆抗体，比如贝伐珠单抗

2.小分子化合物类

单靶点的抗肿瘤小分子化合物，比如贝达药业的埃克替尼

多靶点抗肿瘤的小分子化合物，比如辉瑞的克唑替尼

（三）肿瘤免疫治疗药物

近二十多年来，随着肿瘤分子生物学和精准医学的发展，抗肿瘤药已从传统的细胞毒性作用向针对分子靶点的多环节作用的方向发展。分子靶向治疗是在肿瘤分子生物学的基础上，将与恶性肿瘤相关的特异性分子作为靶点，使用单克隆抗体、小分子化合物等特异性的干预调节肿瘤细胞生物学行为的信号通路，从而抑制肿瘤的发展，同时弥补了化疗药物毒性反应大的缺点，具有高选择性和高治疗指数的特点，临床应用优势明显。

肿瘤免疫治疗药物近年来取得很大进展，主要是应用免疫学原理，提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，应用免疫细胞和效应分子激发和增强机体抗肿瘤免疫应答，协同机体免疫系统高效杀伤肿瘤细胞。一种是针对免疫检查点的抗体，比如：细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4，cytotoxicTlymphocyte-associatedantigen4）、程序性细胞死亡蛋白1（PD-1，programmeddeath-1）及其配体（PD-L1，programmeddeathligand1）等，通过激活患者自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞；另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法（CAR-T，chimericantigenreceptorT-celltherapy）,是运用患者自体T细胞的个性化治疗方法。

CTLA-4抑制剂代表有：阿斯利康的伊匹单抗

PD-1的代表有：恒瑞的卡瑞丽珠单抗；默沙东的K药（帕博利珠单抗，Pembrolizumab，商品名Keytruda）；百时美施贵宝（BMS）的O药（纳武利尤单抗，Nivolumab，商品名Opdivo）等

PD-L1的代表有：罗氏的T药（阿特珠单抗，Atezolizumab，商品名Tecentriq）

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