SciAdv丨ldquo顺水推舟
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金属铂类药物已广泛用于多种恶性实体肿瘤的临床治疗，尤其是顺铂药物可通过结合肿瘤细胞内DNA引起显著的DNA损伤和细胞凋亡，从而表现出较好的临床抗肿瘤化疗效果。然而，临床实施顺铂化疗后一段时间后，通常都不可避免的面临着肿瘤获得性顺铂耐药的严峻问题，临床顺铂化疗药效日渐甚微，最终导致顺铂化疗失败和肿瘤复发转移。根据现有研究对于肿瘤顺铂耐药性发生机制的认识，已有大量研究尝试将DNA修复抑制性药物与顺铂联合开展协同化疗，虽然取得了一定的协同增强的效果，但是在这种“压制性”化疗方案开展过程中肿瘤细胞又将不可避免的对于DNA修复抑制性药物产生新的药物抗性，同时肿瘤细胞还会演变出新的顺铂耐药机制。前期研究发现，在开展肿瘤化疗的过程中，肿瘤细胞不仅会表现出获得性化疗耐药性，通常还会伴随出现一些理化特征的改变。发掘并利用耐药性肿瘤细胞所表现出的新特征和新缺陷，可望为探索克服肿瘤耐药新策略提供新思路。
近日，来自国家纳米科学中心梁兴杰研究员、广州医科大学郭伟圣教授和天津大学常津教授的联合团队在ScienceAdvances杂志上发表了题为“Exploitingtheacquiredvulnerabilityofcisplatin-resistanttumorswithahypoxia-amplifyingDNArepair–inhibiting(HYDRI)nanomedicine”的研究论文。研究阐述了一种新型纳米化疗来克服肿瘤顺铂耐药的成果。
大量研究已经证明实体肿瘤组织相比正常组织具有更加低氧、微酸等生理特征。尤其是肿瘤组织低氧环境与肿瘤顺铂耐药性之间具有密不可分的关系。对于肿瘤组织低氧的产生，目前普遍认为是由于实体肿瘤组织中远离毛细血管区域氧气扩散供应不足和肿瘤细胞快速增殖大量消耗氧气所导致。然而，临床组织病理学检查和上述观点并不完全一致。在部分化疗后患者的组织标本上，即使在早期微小肿瘤组织甚至在毛细血管附近的肿瘤组织区域同样可以观察到低氧特征。
受到上述研究难题和临床观察现象的启发，研究人员对于顺铂耐药性肿瘤细胞的胞内氧气含量是否改变感到好奇，提出肿瘤细胞在产生获得性顺铂耐药的过程中可能伴随胞内氧气含量发生改变的假设。他们首先构建和筛选了多个顺铂耐药性的肿瘤细胞系，模拟临床肿瘤产生顺铂耐药的发生过程。通过将筛选得到的顺铂耐药性肿瘤细胞和所对应的原始顺铂敏感性肿瘤细胞进行对比，研究人员发现经过顺铂处理筛选所得到的耐药肿瘤细胞表现出更加乏氧的新生理特征，并推测顺铂耐药肿瘤细胞胞内乏氧特征的出现可能与其胞内糖代谢通路的改变具有密切而复杂的关系。
此外，研究人员进一步发掘和利用顺铂耐药性肿瘤细胞胞内乏氧的新特征，提出了一种“顺水推舟”的新型纳米化疗策略，即构建了一种共载葡萄糖氧化酶、乏氧激活药物替拉扎明（TPZ）和金属铂前药的脂质体纳米药物（下图）。该纳米药物不仅充分利用还可进一步加剧顺铂耐药性肿瘤细胞胞内乏氧，从而充分激活TPZ药物活性。激活的TPZ不仅表现出抗肿瘤活性，还可有效抑制肿瘤细胞内促DNA修复的XPF蛋白的表达水平，从而和铂前药实现协同增强的抗肿瘤治疗。
HYDRI纳米药物的结构示意图及其逆转肿瘤顺铂耐药的治疗。
为了验证这一“顺水推舟”纳米化疗策略的有效性，研究人员构建了顺铂耐药性肿瘤细胞系小鼠皮下肿瘤模型（CDX）、临床顺铂化疗后结肠癌原发肝转移来源的肿瘤类器官（PDO）、人肝癌来源移植瘤模型（PDX）等，结果显示该策略可有效抑制顺铂耐药肿瘤的生长和转移，并具有良好的生物安全性和较低的毒副作用。本研究可望为临床探究顺铂耐药性肿瘤治疗提供新的思路和重要科学参考。
该研究论文第一作者为陈静博士（现为滨州医学院教授）、汪雪博士和袁园博士。
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