文献阅读预防化疗引起的HBV再激活的相关
在接受化疗或免疫抑制治疗包括成熟或新兴的生物反应调节剂的HBsAg阳性的癌症患者中，HBV的再激活风险很高，尤其是单独给予利妥昔单抗或联合类固醇者。HBV再激活主要见于HBsAg阳性患者，但也可见于HBsAg阴性而Anti-HBc阳性和/或Anti-HBs阳性的患者，HBV再激活的典型临床表现为：化疗期间或完成化疗后出现血清HBVDNA水平升高，进而出现ALT水平升高，并伴有不同程度的肝细胞损伤，严重者出现肝衰竭；部分患者在出现肝炎临床表现时，HBVDNA可能已降至不可测水平。
HBV再激活的定义
1.HBsAg阳性患者，符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：①血清HBVDNA由不可测变为可测或超过基线水平≥1log10；②HBeAg阴性患者血清HBeAg转阳。
2.HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者，符合下列任一条件者可定义为HBV再激活：①血清HBsAg转阳；②血清HBVDNA由不可测变为可测。
HBV不直接杀伤肝细胞，其引起的免疫应答是肝细胞损伤及炎症发生的主要机制。而炎症反复存在是CHB患者进展为肝硬化甚至HCC的重要因素。
化疗后乙肝病毒再活动的机制，是化疗后病人免疫功能下降，乙肝病毒和机体免疫之间的平衡被打破，乙肝病毒出现复制，这个时候表现为HBVDNA升高，但是并没有肝炎活动。化疗间歇期，免疫功能恢复，就会对过度复制的乙肝病毒进行激烈攻击，攻击的位置主要是带有乙肝病毒的肝细胞，这样，肝细胞大量的破坏，出现肝炎活动。目前单药抗病毒治疗就可以有效预防乙肝病毒再活动。在肝病治疗经验充足的医疗机构，乙肝病毒再活动对化疗的影响相当小，都能得到有效控制。但是肝功能状态，肝脏储备功能对化疗存在一定的影响。
最开始我们还是先来了解一下最常规的乙肝五项检查，也就是我们通俗地称为乙肝两对半检查，既然是两对半，第一对Couple为乙肝表面抗原（HBsAg）和乙肝表面抗体（HBsAb
Anti-HBs），第二对Couple为乙肝E抗原（HBeAg）与乙肝E抗体（HBeAb
Anti-HBe），剩下的单身有为青年也被称为半对即为乙肝核心抗体（HBcAb
Anti-HBc）。
其具体意义可参考下表。
序号
项目
缩写
阳性意义
1
乙肝病毒表面抗原
HBsAg
已经感染病毒的标志，并不反映病毒有无复制、复制程度、传染性强弱
2
乙肝病毒表面抗体
HBsAb
是康复或有抵抗力的主要标志
3
乙肝病毒e抗原
HBeAg
为病毒复制标志，提示传染性较强。
4
乙肝病毒e抗体
HBeAb
为病毒复制停止标志。传染性较弱，但并非完全没有传染性。
5
乙肝病毒核心抗体
HBcAb
为曾经感染过或正在感染者都会出现的标志
慢性乙型肝炎（chronichepatitisB，CHB）：由乙型肝炎病毒持续感染引起的肝脏慢性炎症性疾病。可分为HBeAg阳性CHB和HBeAg阴性CHB。
HBeAg阳性慢性乙型肝炎（HBeAgpositivechronichepatitisB）：血清HBsAg阳性、HBeAg阳性、HBVDNA阳性，ALT持续或反复升高，或肝组织学检查有肝炎病变。
HBeAg阴性慢性乙型肝炎（HBeAgnegativechronichepatitisB）：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查有肝炎病变。
非活动性HBsAg携带者（inactiveHBsAgcarrier）：血清HBsAg阳性，HBeAg阴性，HBVDNA低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少间隔3个月，ALT均在正常范围。肝组织学检查显示：组织学活动指数（HAI）评分＜4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。
乙型肝炎再活动（reactivationofhepatitisB）：在HBVDNA持续稳定的患者，HBVDNA升高≥2log10IU/ml，或者基线HBVDNA阴性者由阴性转为阳性且≥IU/ml，缺乏基线HBVDNA者HBVDNA≥IU/ml。往往再次出现肝脏炎症坏死，ALT升高。常常发生于非活动性HBsAg携带者或乙型肝炎康复者中，特别是在接受免疫抑制治疗或化疗时。
CHB的治疗目标为最大限度地长期抑制HBV复制，减轻肝细胞炎性坏死及肝纤维化，延缓和减少肝功能衰竭、肝硬化失代偿、HCC及其他并发症的发生，从而改善生活质量和延长生存时间。CHB抗病毒治疗的适应症有：
推荐接受抗病毒治疗的人群需同时满足以下条件：
①HBVDNA水平：HBeAg阳性患者，HBVDNA≥IU/ml（相当于拷贝/ml）；HBeAg阴性患者，HBVDNA≥IU/ml（相当于拷贝/ml）；
②ALT水平：一般要求ALT持续升高≥2×ULN；如用干扰素治疗，一般情况下ALT应≤10×ULN，血清总胆红素应＜2×ULN；
对持续HBVDNA阳性、达不到上述治疗标准、但有以下情形之一者，疾病进展风险较大，可考虑给予抗病毒治疗：
①存在明显的肝脏炎症（2级以上）或纤维化，特别是肝纤维化2级以上（A1）。
②ALT持续处于1×ULN至2×ULN之间，特别是年龄＞30岁者，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）；
③ALT持续正常（每3个月检查1次），年龄＞30岁，伴有肝硬化或HCC家族史，建议行肝组织活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后给予抗病毒治疗（B2）。
④存在肝硬化的客观依据时，无论ALT和HBeAg情况，均建议积极抗病毒治疗（A1）。
特别需要提醒的是，在开始治疗前应排除合并其他病原体感染或药物、酒精和免疫等其他因素所致的ALT升高，尚需注意应用降酶药物后ALT暂时性正常。
近来研究发现，肝细胞膜上的钠离子-牛磺胆酸-协同转运蛋白（sodiumtaurocholatecotransportingpolypeptide，NTCP）是HBV感染所需的细胞膜受体。当HBV侵入肝细胞后，部分双链环状HBVDNA在细胞核内以负链DNA为模板延长正链以修补正链中的裂隙区，形成共价闭合环状DNA（cccDNA）；然后以cccDNA为模板，转录成几种不同长度的mRNA，分别作为前基因组RNA并编码HBV的各种抗原。cccDNA半寿（衰）期较长，难以从体内彻底清除，可能终身存在，而当免疫抑制治疗时可引起cccHBVDNA再激活。
婴幼儿期HBV感染的自然史（疾病的自然史是指不给任何治疗或干预的情况下，疾病从发生、发展到结局的整个过程）一般可人为划分为4个期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活动或低（非）复制期和再活动期。
免疫耐受期：血清HBsAg和HBeAg阳性，HBVDNA水平高（通常＞0IU/ml），ALT正常，肝组织学无明显异常或轻度炎症坏死，无或仅有缓慢肝纤维化的进展。
免疫清除期：血清HBVDNA载量＞IU/ml，ALT持续或间歇升高，肝组织学中度或严重炎症坏死，肝纤维化可快速进展，部分可发展为肝硬化和肝衰竭。
低（非）复制期：血清HBeAg阴性、抗-HBe阳性，HBVDNA水平低或检测不到（＜IU/ml），ALT正常，肝组织学无炎症或仅有轻度炎症。在发展为明显肝病之前出现HBeAg血清学转换的此期患者，发生肝硬化和HCC的风险明显减少。
再活动期：大约5%～15%非活动期患者可出现一次或数次肝炎发作，表现为HBeAg阴性，抗-HBe阳性，HBVDNA中到高水平复制（＞IU/ml），ALT持续或反复异常，成为HBeAg阴性CHB。也可再次出现HBeAg阳转。
并非所有HBV感染者都经过以上4期。青少年和成年时期感染HBV，多无免疫耐受期而直接进入免疫清除期。
下面结合慢性HBV感染者管理流程图，分析预防抗病毒治疗的目标人群、化疗的给药时机等。
HBVDNA阳性,而且转氨酶高的患者，需要鉴别转氨酶升高是否肝炎引起或者肿瘤本身引起，这个鉴别诊断对于化疗的启动具有重要价值。对于化疗的患者，如果HBVDNA升高较最低值大于10倍，并出现转氨酶显著升高，主要是ALT，则考虑乙肝病毒再活动。如果HBVDNA不升高，但是ALT升高，则化疗引起的肝损可能性较大。临床上预防性抗病毒治疗的患者，一般不会发生乙肝病毒再激活，转氨酶升高大部分都是肿瘤进展、化疗、TACE等原因造成的肝损伤。对于乙肝病毒再激活的患者需要及时使用有效的抗病毒药物，而仅仅是转氨酶升高，在肝癌稳定的情况下，护肝治疗一般都能获得较好的疗效。
抗病毒治疗后，转氨酶逐渐下降，没有黄疸的病人，可以考虑化疗。但是存在中度以上黄疸的病人，应当鉴别黄疸的原因，优先处理黄疸的问题。对于化疗后HBVDNA升高的病人，尤其是检测到HBVDNA逐渐升高，这就要注意到乙肝病毒再活动的可能，必须抗病毒治疗，转氨酶不升高的患者，可以同时进行化疗。转氨酶升高明显的患者，待HBVDNA下降/转氨酶基本正常后后再继续化疗。
中国淋巴瘤合并HBV感染患者管理专家共识里面，淋巴瘤合并HBV感染患者的抗病毒防治原则有：目前所有指南均推荐化疗前对HBsAg阳性患者采取预防性抗病毒治疗。与HBsAg阳性患者相比，HBsAg阴性/抗-HBc阳性患者发生HBV再激活的风险较低，对这类患者也可采用化疗前预防性抗病毒治疗，但治疗的成本效益可能不佳。
乙型肝炎病毒（HBV）的再激活是接受R-CHOP（利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）治疗的淋巴瘤患者重要的并发症，报道的发生率为26%-53%不等，其可能导致化疗延迟或者提前终止。对于直肠癌和肺癌的患者，化疗方案不如淋巴瘤猛烈，乙肝病毒再活动的问题并不突出，但是还是建议预防性使用抗病毒治疗。并且需严密监测HBVDNA和ALT，如发现病毒耐药突破，需及时调整抗病毒治疗方案。
抗病毒治疗方案：①抗病毒药物的选择:在有关化疗患者预防HBV再激活的文献中，所采用的药物大多为拉米夫定（lamivudine），其安全性和有效性已得到证实。然而拉米夫定的主要问题是其耐药率很高。考虑到化疗过程中HBV再激活患者的相关死亡率很高，因此推荐有条件者尽可能采用高效、低耐药的抗病毒药物进行预防。恩替卡韦（entecavir）和替诺福韦酯（tenofovirdisoprox）都为强效抗病毒药物，且耐药率极低，是颇具前景的预防用药新选择。国内一项近期研究表明，在HBsAg阳性淋巴瘤患者中，恩替卡韦比拉米夫定更能有效地预防HBV的再激活（HBV再激活率：0比12.4%）。②抗病毒治疗的启动及停药时机：各主要指南在预防用药和停药时机方面，尚无一致的推荐见。HBsAg阳性的淋巴瘤患者HBV再激活通常发生在接受化疗期间，而HBsAg阴性/抗-HBc阳性的淋巴瘤患者，HBV再激活通常发生在停止化疗之后（自末次化疗给药至肝炎发作的中位时间为9.6周；发作最晚的病例报道为8.5个月）。因此，多数专家认为抗病毒治疗在化疗结束后至少需维持6个月。对于化疗前已具有高水平病毒复制的患者，其治疗方案应和慢性乙型肝炎患者一致。
写在最后吧。
关于预防HBV再激活的目标人群，首先我们还是根据慢性HBV感染者管理流程图路线，对于立刻进行抗病毒的患者，我们需要看的是其是否有化疗的绝对禁忌症，当然这部分患者不属于我们现在所讲的预防HBV再激活范畴。而对于其余需要继续监测的患者，这个时候我们就需要请肝病科或传染科医生会诊，结合患者具体情况给出是否需要进行抗病毒的预防治疗。
目前对于淋巴瘤患者HBsAg阳性或者HBsAg阴性但HBcAb阳性的患者预防抗病毒治疗是明确的，而对于其他肿瘤分型的患者其是否也根据淋巴瘤患者预防抗病毒治疗的指证尚无统一的说法。
参考文献：
[1]中国临床肿瘤学会,中华医学会血液学分会,中国医师协会肿瘤医师考核委员会等.淋巴瘤免疫化疗HBV再激活预防和治疗中国专家共识[J].临床肿瘤学杂志,,18(10):-.
[2]饶洁,于世英.癌症患者HBV再激活发生的现况、机制和防治策略[J].癌症进展,,(4):-.
[3]中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会.慢性乙型肝炎防治指南(更新版)[J].中华肝脏病杂志,,23(12):-.
[4]闫杰,谢雯.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识：年更新[J].临床肝胆病杂志,,(7):-.
[5]吴祥元.化疗后乙肝病毒再活动.丁香园微访谈.北京哪家医院治疗白癜风病好北京专门治疗白癜风的医院
转载请注明：http://www.zbtongnian.com/hlsx/861.html
