全身化疗预防CNS复发，靠不靠谱
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上周在《鞘内化疗预防CNS复发，靠谱吗？》中讨论了鞘内化疗预防CNS复发的疗效，结论是对于鞘内化疗预防CNS复发而言，目前仍缺乏强有力的证据支持这一方案的临床获益。因此，急需探讨CNS预防法的可替代方案。大剂量全身性化疗就是一个选择，例如将治疗急性淋巴细胞白血病和伯基特淋巴瘤的多药大剂量方案中的CNS穿透性系统药物进行联合。这些方案中的大多数包含了CNS穿透剂，例如大剂量甲氨蝶呤（HD-MTX）或大剂量阿糖胞苷（HD-阿糖胞苷）。
HD-MTX可穿过血脑屏障。相关证据证实了该方案可有效地治疗淋巴瘤CNS侵犯，并且能更好地控制病情，预后也要优于非HD-MTX方案。由于某些生物学原因，大细胞淋巴瘤对HD-MTX的敏感性是系统性大细胞淋巴瘤的2倍高。Ferreri等探讨了HD-MTX治疗原发性CNS淋巴瘤的疗效。结果显示，剂量曲线面积更大，总生存率越大，预后越好。基于这些结果，研究作者建议的MTX给药方案：剂量3g/m2，4-6h输注。长时间输注甲氨蝶呤（如1g/m2，24h）可能会增加严重不良反应发生风险。因此，专家一致认为，剂量3g/m2每2周1次持续至少6个疗程的HD-MTX方案可有效治疗柔脑膜和脑实质病变。
另外，支持CNS系统药物可预防系统性DLBCLCNS复发的一个例子就是：ACVBP方案，除IT-MTX之外还包括大剂量MTX和异环磷酰胺静脉给药。在93-5GELA随机试验中，研究人员随机给予高危NHL患者ACVBP或CHOP治疗。结果表明，与CHOP方案相比，ACVBP方案明显降低了DLBCL的CNS复发率。这个试验与其它一系列研究结果共同表明了静脉注射甲氨蝶呤（剂量至少3g/m2）通常不需要联合IT-MTX，并能非常有效地预防DLBCL患者的CNS复发。
相反地，早期研究表明，低剂量的全身性MTX在CSF中不能达到有效的治疗浓度。大型随机试验（SWOG）进一步证实了这些观点，有/无系统性MTX和低-中剂量系统性MTX并不能影响高危NHL患者的CNS复发率。上述研究中的低-中剂量MTX为mg/m2-1.5g/m2，而另一项研究则表明甲氨蝶呤剂量从3g/m2减少mg/m2，CNS复发率也有所下降（5%vs4%）。
Abramson等报道了65例高危DLBCL患者经CHOP或R-CHOP治疗后，单独应用HD-MTX预防CNS复发的疗效。结果表明，整体CNS复发率为3%，低于预期值。该项试验中，主要毒性反应为肾毒性，并导致了甲氨蝶呤治疗的推迟或中止。大多数肾毒性患者年龄大于60岁，因此应探讨HD-MTX在这类人群中的安全性和有效性。虽然，该方案降低了CNS复发率，但由于缺乏对照组、MTX给药剂量及时间变化较大（1-8个疗程）以及试验本身的局限性，试验结果并不绝对合理。另外，最近的一项研究显示，HD-MTX有/无IT预防+脂质体阿糖胞苷可降低CNS复发率。在CNS复发高风险的患者中，接受预防治疗后的CNS复发率为2.5%，而未接受预防治疗的患者为12%。亚组分析表明，接受系统性MTX治疗的患者并未出现CNS复发，而不接受MTX治疗或仅接受IT预防的患者的CNS复发率为12%。
在很多研究中，患者是在完成了R-CHOP或等效免疫化疗方案之后接受了HD-MTX预防治疗；而一项大型研究表明这种治疗方案增加了早期CNS复发的可能性。考虑到CNS复发多源于最初的亚临床CNS受累，因此需更早地进行HD-MTX预防干预。Kim等开展的一项小型研究表明，在R-CHOP每个疗程的第10-14天给予HD-MTX（4g/m2）治疗，易耐受且毒性最小。然而，2/10例患者发生了CNS复发。下一步应开展一项较大的前瞻性随机研究，客观性明确HD-MTX联合化疗方案如R-CHOP能否作为一种合理的CNS预防法。由于HD-MTX不良反应会推迟或中止化疗，因此，后续应着重探讨同时给予大剂量MTX治疗能否推迟/中止基本治疗。
阿糖胞苷是另一种高剂量给药可达CNS治疗水平的药物，习惯上与CNS联合治疗CNS受累高风险的疾病。两项研究纳入了原发性CNS淋巴瘤患者，结果表明，HD-阿糖胞苷增加至MTX为基化疗方案中明显改善了患者预后。对于系统性DLBCL患者而言，一项2期研究纳入了例高危DLBCL患者或3级滤泡淋巴瘤患者。结果表明，患者经R-CHOP联合依托泊苷治疗后，再接受HD阿糖胞苷联合MTX的系统性CNS预防治疗，CNS复发率为4.5%，无进展生存期和总生存期可观，毒性相关死亡率低。然而，由于明显的骨髓抑制和神经毒性，HD-阿糖胞苷很少被用来预防DLBCL的CNS复发。通常情况下，3g/m2，2次/天的给药方案会使HD-阿糖胞苷达到治疗水平。后续研究应进一步明确HD-阿糖胞苷预防DLBCLCNS复发的疗效及安全性。
其他化疗药物常用于治疗存在CNS扩散或复发风险的NHL，如异环磷酰胺、顺铂和依托泊苷（ICE方案）。大多数情况下，这些药物会与其他高CNS渗透性的药物联合使用，因此，很难明确这种药物的预防活性。蒽环类药物可能也存在一个潜在的预防作用。一项大型研究表明，急性早幼粒细胞白血病（APML）患者经一线化疗联合蒽环类药物和全反式维甲酸治疗后，CNS复发率仅为1.7%。但鉴于APML和DLBCL不同的生物学特性，该研究并不能提供一个精确的对照。Idarubin是一种蒽环类药物，具有明显的CNS渗透性，但探讨该药在CNS预防中作用的相关数据仍不充分。虽然，相关研究表明环磷酰胺、去甲氧基柔红霉素、长春新碱和强的松联合方案（CIOP）治疗高危NHLs的活性比CHOP方案差，但蒽环类药物仍然代表了一种潜在的未来研究领域。
7DSHNHL研究表明，将依托泊苷添加至CHOP方案（CHOEP）可明显降低侵袭性NHLs（包括DLBCL）的CNS复发率。另外，在一项2期研究中，虽然患者也接受了HD-阿糖胞苷和HD-MTX预防，但研究结果仍然暗示了依托泊苷预防CNS复发的潜在作用。而另一项较大型回顾性研究表明，依托泊苷未给DLBCL患者带来CNS复发预防的临床获益。
在大型ALL97随机试验中，研究人员应用地塞米松取代强的松作为ALL儿科患者的诱导和维持疗法。结果显示，地塞米松组明显降低了患者的总CNS复发率。与强的松相比，地塞米松具有更高的CNS穿透性和抗淋巴瘤活性，因此可作为另一种可有效预防CNS复发的药物。
总之，对于侵袭性NHL患者而言，用尽早进行CNS复发预防。临床上，应给予DLBCL患者CNS复发预防治疗，尤其是以下情况：乳酸脱氢酶（LDH）水平升高；年龄60岁；白蛋白水平35g/L；腹膜后淋巴结受累；结外侵犯部位≥2；DLBCL侵犯了某些高风险部位如生殖系统、骨髓、鼻旁窦、硬腭、眼眶及硬膜外或椎旁组织等；双重或三重打击淋巴瘤；HIV阳性、低CD4+细胞计数以及HIV/AIDS患者。
如果给予患者鞘内注射甲氨蝶呤，通常会在治疗期间给药3-6次。对于极高危患者而言，研究人员更倾向于应用大剂量全身甲氨蝶呤来预防CNS复发，剂量至少3g/m2，持续静脉滴注4-6h。全身性化疗期间，可能会发生肾损害及其他毒性，从而会导致治疗的延迟或中止。因此，大剂量全身性甲氨蝶呤有利有弊，应用时需谨慎衡量，尤其对于年龄较大的患者。鞘内注射甲氨蝶呤和大剂量全身性甲氨蝶呤可能具有协同作用，但目前没有证据可证实鞘内注射甲氨蝶呤的预防活性优于大剂量全身性甲氨蝶呤，反之亦然。
目前，对于任何一种CNS预防法而言，都缺乏强有力的证据予以支持。因此，为了解决这一问题，应继续开展更加严谨的、设计更全面的随机性和前瞻性临床试验。试验不能仅仅针对CNS复发的死亡率和发生率，也应该明确相关毒性、长期后遗症以及影响基本治疗的任何因素。
医脉通编译自：CentralnervoussystemprophylaxisindiffuselargeB-celllymphoma.Europeanjournalofhaematology.
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