TCP课堂王辛教授放疗同步放化疗所致
放疗是肿瘤治疗中非常重要的手段，随着放疗技术的不断发展，可有效降低放疗的不良反应，但依然无法完全消除对非放疗部位的损伤，这也一直是放疗科的痛楚，放疗常导致血小板降低的发生，而放化疗联合又加剧了血小板减少症的发生率。为此，CCMTV医院放疗科王辛教授就放疗/同步放化疗所致血小板减少症的临床管理这一主题进行诠释。
放疗/放化疗联合引起血小板减少症流行病学随着放化疗技术的不断进步，越来越多的肿瘤患者取得良好的疗效。SEER数据库显示，调强适形放射技术可显著延长患者的生存期，但技术革新虽然降低了放疗的副反应，却依然无法完全消除非放疗部位的损伤，而这些受到照射的部位可能潜在影响放疗结局，引起不良反应。不同放疗方式所导致的骨髓抑制和血小板减少情况不同，研究显示，全脑全脊髓放疗和盆腔放疗所引起血小板减少发生比例明显大于胸部放疗，这是由于在全脑全脊髓放疗中有大量扁骨在放射范围之内，所导致血小板下降比例可高达61%。同时，放化疗联合应用虽然可以增强疗效，但也进一步增加了血小板减少症的发生率，不同研究均显示，与单纯放疗相比，目前常用的放化疗联合疗法其血小板减少症的发生率更高。另外，一项探讨实体瘤同步放化疗患者血小板减少治疗方案的临床研究显示，同步放化疗患者血小板开始下降平均时间为5.2天，最低值为26.6×/L，因此，放化疗联合CIT出现时间更早，且程度更严重。放疗所致血小板减少症发生机制放疗所导致的血小板减少症的机制包括两个方面，首先，放疗导致DNA双链断裂，引起了造血干细胞的凋亡、分化异常、衰老和造血微环境损伤。同时，也诱导产生活性氧、各类自由基，从而造成内环境失衡；两种因素共同作用导致血小板减少。一项小鼠动物模型的试验结果显示，放射治疗主要影响造血干细胞而非造血祖细胞，在小鼠接受全身质子放射1Gy后，24周时采集小鼠骨髓细胞时发现，小鼠造血干细胞和造血祖细胞比例和数量都有减少，但放疗对造血干细胞的影响是更为显著。同时，放化疗联合应用可导致骨髓造血干细胞和巨核祖细胞耗竭、自我更新能力受损；并对基质细胞的杀伤破坏造血微环境，血小板生成过程受阻，从而导致循环中血小板减少。放疗是通过多途径来影响造血干细胞，不仅会引起造血干细胞的凋亡、分化异常、老化，同时也会损伤造血微环境。通过多途径，不仅会造成急性的骨髓反应，也会导致长期的骨髓抑制。血小板减少不仅会增加出血风险，同时也导致放化疗的减量、延期甚至终止，从而影响肿瘤治疗效果，同时也会导致患者医疗费用增加。放疗的延迟还会影响患者的生存，LungCancer一项临床研究共纳入例的局部晚期肺癌，结果显示，放射治疗时间＜45天组局部无进展生存率明显优于放射治疗时间＞45天组。放疗所致血小板减少症的临床管理放疗所致血小板减少常用治疗手段包括输注血小板、使用生长因子和降低照射剂量以及推迟放疗时间。输注血小板可快速有效增加血小板数值减少死亡率，但血小板来源困难，输注费用昂贵，长期输注还容易产生血小板抗体，国内外指南推荐当患者有出血倾向或血小板数值＜10×/L时才考虑使用。生长因子是临床应用最多的一种手段，使用药物包括白介素-11（rhIL-11）和血小板生成素（TPO），这两种药物都可达到升高血小板的效果，但rhIL-11升血小板较TPO作用弱，同时具有心脏方面的毒副反应，因此指南推荐有心脏病史的患者应慎用rhIL-11。TPO可迅速有效升高血小板，全过程调控巨核细胞和血小板的生成。降低照射剂量以及推迟放疗时间可让患者骨髓功能得以恢复，但会影响患者远期生存获益。
血小板生成要经过造血干细胞、髓系祖细胞等过程，直到成熟巨核细胞最后生成血小板。TPO可全过程调控血小板的生成，迅速高效的升高血小板；首先，TPO可以保护造血干细胞，是作用点位最早的药物；其次，TPO可促进巨核祖细胞的分化和增殖，而rhIL-11此作用非常低效；再次，TPO可更高效持久的促进巨核细胞的内复制即多倍体的形成，产板效率显著高于rhIL-11；最后，TPO可特异性调控血小板的释放。与此同时，一项动物研究显示，在接受2Gy放射治疗后，使用TPO可显著降低造血干细胞/祖细胞的DNA双联断裂现象，而干细胞因子则几乎无作用。因此，TPO显著修复造血干细胞/祖细胞的DNA双链断裂。而且TPO对放射时的各系造血祖细胞也有保护作用，一项动物实验显示，在接受6Gy的放射后，小鼠的各系祖细胞均显著下降，而TPO可显著升高祖细胞的数量，对放射有保护作用。另一项动物实验显示，在接受7.0Gy放疗后，0.5h和24h各皮下注射一次TPO可迅速促进血小板回升。一项研究纳入40例放疗所致血小板减少症患者，分别接受rhTPO（n=20）和rhIL-11（n=20）治疗，结果显示，TPO治疗组血小板减少持续天数、血小板恢复值和输注血小板例数均优于rhIL-11治疗组。因此，rhTPO升血小板作用明显高于rhIL-11。在另外一项临床研究中，患者也分别接受TPO和rhIL-11治疗，研究结果显示，TPO治疗组在血小板恢复最高值、血小板＜50×/L持续时间、血小板恢复至≥×/L所需时间以及输血要求等方面均明显优于rhIL-11治疗组。小结综上所述，血小板减少症是放疗过程中不容忽视的不良反应，需要临床医生积极应对。放疗引起血小板减少主要是通过影响造血干细胞的凋亡、分化停滞和老化而导致。同时放化疗联合应用会加重损伤，增加血小板减少症的发生。rhTPO可迅速有效升高血小板，副作用轻微，基础和临床研究均证实rhTPO可有效保护造血干细胞和祖细胞，减少放疗血小板减少症。
专家介绍
王辛
医院腹部肿瘤科副主任/兼放疗科副主任
肿瘤学博士教授硕士生导师
四川省肿瘤学会副理事长
四川省肿瘤学会人工智能与大数据专委会主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
中国抗癌协会大肠癌专业委员会（CACA）放疗学组委员
中国生物医学工程学会精确放疗技术委员会青年委员
中国医师协会外科医师分会MDT专业委员会青年委员
中国医师协会结直肠肿瘤专委会青年委员
中国抗癌协会放疗专委会胃癌学组委员
中国抗癌协会放疗专委会肠癌学组委员
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