肺癌捣蛋基因那些事儿EGFR突变之精准狙

如今已不是当初谈癌色变的二十世纪，对癌症认知增多，我们了解到肺癌是危害我国公民健康的头号杀手——肺癌的发病率和死亡率在中国均居于恶性肿瘤首位，发病率54.4/，其中我国男性发病率为70.8/，好发年龄在70岁以上，男女发病率之比为2:1。肺癌大致分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌，非小细胞肺癌占据肺癌人数85%以上，其中大约75%的患者在确诊的时候已经出现转移或者晚期，通常五年生存率仅有5%，我国主要有4种基因突变类型：EGFR突变（48%）、KRAS突变（14%）、ALK突变（6%）和ROS1突变（3%），其他（29%）。

“爱”——相关研究多，靶向药种类多

EGFR突变是最常见的，目前国内上市三代EGFR肺癌靶向药，分别是：

一代EGFR肺癌靶向药：吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）、埃克替尼（凯美纳）；

二代EGFR肺癌靶向药：阿法替尼（吉泰瑞）、达可替尼（多泽润）；

三代EGFR肺癌靶向药：奥希替尼（泰瑞沙）、阿美替尼（阿美乐）。

一代靶向药代表——吉非替尼

吉非替尼是首个表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶选择性抑制剂，适用于治疗既往接受过化学治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。既往化学治疗主要是指铂剂和多西紫杉醇治疗。

IPASS研究1是一项随机、开放、平行、多中心、III期临床试验，研究目的是比较晚期肺癌患者中吉非替尼与常规含铂双药化疗（当时晚期肺腺癌的标准一线治疗方案）的疗效；研究结果显示吉非替尼组与单纯化疗组间12个月PFS率分别为24.9%，6.7%，吉非替尼显著降低26%疾病进展风险，而在未选择人群中吉非替尼PFS并没有显著优于化疗（5.7mvs5.8m)。

第二代靶向药代表——达可替尼

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mPFS、OS明显延长

ARCHER试验2将达可替尼和吉非替尼一线治疗EGFR19Del/21LR突变型肺癌的疗效进行了直接的比较。两组患者（达可替尼VS吉非替尼）的中位PFS为14.7个月VS9.2个月，ORR为75%VS72%，中位DOR为14.8个月VS8.3个月。吉非替尼的中位无进展生存期是9.2个月，而达可替尼的中位无进展生存期是14.7个月，比吉非替尼延长了5个月以上。并且实验显示达可替尼对中国患者的中位无进展生存期达到18.4个月！

结果：达可替尼组患者的总生存期（OS）达到34.1个月，将近3年，较吉非替尼的26.8个月而言，提高了7.3个月，30个月的OS率为56.2%对吉非替尼46.3%，在OS方面，完胜一代吉非替尼。

试验中绝大多数肺癌患者在使用达可替尼治疗后，肿瘤都显著缩小了。

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达可替尼相对吉非替尼较少出现肝损

从长期不良事件更新表格中，我们可以发现服用达可替尼患者的最常见的3级及以上不良事件为腹泻、甲沟炎、痤疮样皮炎、口腔炎、食欲下降、体重减轻和皮疹，并未出现新的不良反应；而吉非替尼组主要出现的则是丙氨酸氨基转移酶升高、恶心和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

第三代靶向药代表——奥希替尼

奥希替尼被称为一线药王，比起一代二代靶向药，来看看它如何称王。奥希替尼通过NMPA审批：既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFRTM突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。简而言之就是奥希替尼可用在一代二代药物耐药后的治疗中。

FLAURA研究3是比较奥希替尼与一代EGFR靶向药（吉非替尼、厄洛替尼）一线（初始）治疗EGFR19De/21LR突变患者的疗效。FLAURA试验选取位肺癌患者，这些患者均有EGFR敏感突变，将其随机分成两组：一组直接使用奥希替尼，每天80mg；另外一组是对照组，使用吉非替尼（mg）或者厄洛替尼（mg）。

无进展生存期：使用奥希替尼的患者的PFS高达18.9个月，而对照组使用吉非替尼或者厄洛替尼的患者的PFS只有10.2个月，奥希替尼几乎翻倍。其中，对于有脑转移的患者来说，奥希替尼组的PFS高达15.2个月，而对照组只有9.6个月，奥希替尼展现出了强大的入脑能力。总生存期：年ESMO公布OS（38个月V31个月）。

有效率方面：使用奥希替尼的患者的有效率为80%，疾病控制率97%，意味着位可评估的患者，只有3位肿瘤进展；对照组的有效率76%，疾病控制率92%。总的来看，这两组在有效率方面差不多，奥希替尼略有优势。

III期AURA3试验结果显示，使用奥希替尼的颅内客观有效率明显优于化疗，分别为70%vs31%，较化疗提高了1倍多！无进展生存期方面，奥希替尼在无进展生存期方面体现出明显优势（10.1个月vs4.4个月）。在所有脑转移的人群中，奥希替尼组的中位PFS比化疗（培美曲赛+铂类）组延长了4.3个月（8.5mvs4.2m）。

研究显示，奥希替尼不论在一线治疗还是二线治疗中明显延长无进展生存期，延长患者生命期。

耐药救星——耐昔妥珠单抗

通常EGFR突变患者接受免疫治疗的疗效不佳，但是免疫治疗联合的组合可能会有更好的疗效。年ASCO摘要中的一期研究，奥希替尼联合耐昔妥珠单抗，可有效对抗耐药，治疗EGFR-TKI三代药耐药的T90M阳性、CS阳性人群，有效率可达50%。（摘要号）

在接受第3代TKI耐药表现为TM+、CS+的患者或EGFR20ins耐药中，使用该方案有效率可达到50%，在TM+人群中，有效率也有40%。

参考文献：

1.MokTS,WuYL,ThongprasertS,etal.Gefitiniborcarboplatin-paclitaxelinpulmonaryadenocarcinoma[J].NEnglJMed,,:-57.

2.Da

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