超全汇总,妊娠期化疗药物的选择
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近日，一位妇产科医生朋友向我们抗肿瘤专业的临床药师提到：现在越来越多的妊娠期妇女，在怀孕期间，发现合并了恶性肿瘤，在这种复杂的情况下，药物治疗该如何选择？
为了解答这个复杂的问题，我们的fearless临床药师便查阅相关资料，整理出了如下干货满满的文章，供大家参考~
多图预警：可收藏，需要时翻看~妊娠合并肿瘤的发生率较罕见，据估计每个孕妇有1个会诊断为恶性肿瘤。
常见的肿瘤类型是：乳腺癌，黑色素瘤，宫颈癌，以及血液学恶性肿瘤。
01妊娠合并肿瘤的治疗思维
1、综合考虑孕妇和胎儿的总体情况：分娩，胎儿发育，预后
2、治疗方案选择：手术或化疗
3、手术时机选择：孕期，分娩后
4、化疗方案的确定：时间，药物，剂量，不良反应
5、伦理学：生育需求
02抗肿瘤药物的分类
抗肿瘤药物分为细胞毒类、生物靶向类、激素类和辅助类药物。具体分类如下表所示（点击可查看大图）：
03妊娠相关的乳腺癌-PABC
妊娠相关的乳腺癌（pregnancyassociatedbreastcancer,PABC）是指：在妊娠期间或产后一年内发生的原发性乳腺癌。
有研究表明，80%的PABC为浸润性导管癌，49~84%为雌激素/孕激素受体阴性，28~53%为HER2过度表达，67%伴有淋巴结转移。
1、PABC化疗基本原则
·化疗应避开孕早期，在孕12周结束之后再开展；
·分娩应尽可能推迟至孕37周之后，鉴于新生儿患病率与早产有关；
·末次化疗应与预产期间隔三周；或在孕35周之后不要安排化疗。
这是为了避免预产期与化疗引起的白细胞、血小板低谷期重合，以减少母体感染及出血的风险；
同时也让胎儿体内潜在的药物有足够的时间通过胎盘代谢；
药代动力学的调整：
孕妇血液动力学上的改变理论上会降低药物的生物利用度，但目前的数据表明标准剂量仍能取得相等的肿瘤治疗结果。
如果是基于体重计算的剂量，应考虑到孕妇孕期体重的持续增长，在每轮化疗时重新测量体重；
周疗程利于对母体及胎儿更好的监护、减少血液系统不良反应及缩短低谷期周长。
2、ESMO关于PABC根据孕期和乳腺癌亚型全身治疗的推荐
乳腺癌分为激素敏感型乳腺癌、HER2阳性乳腺癌、三阴性乳腺癌三种亚型。
·激素敏感型乳腺癌：内分泌治疗禁用（他莫昔芬，促黄体激素释放激素类似物），导致出生缺陷；
·HER2阳性乳腺癌：靶向禁用，曲妥珠单抗（羊水过少，胎膜早破），帕妥珠单抗（胎儿毒性）；
ESMO关于PBAC推荐的全身治疗方案详细如下表所示：
3.NCCN（版）关于PABC全身治疗的推荐
4.妊娠合并乳腺癌的化疗方案
4.1蒽环类药物为基础的联合治疗方案，包括：多柔比星+环磷酰胺（AC方案）、表柔比星+环磷酰胺（EC方案）、氟尿嘧啶+多柔比星+环磷酰胺（FAC方案）、氟尿嘧啶+表柔比星+环磷酰胺（FEC方案）
以蒽环为基础的化疗方案安全性评估：
一项大型的回顾性研究肯定了多柔比星，表柔比星在孕中晚期辅助、新辅助及转移治疗中的安全性;
两周剂量密集型的治疗与常规治疗相比，婴儿出生时体重，出生时孕周，生长受限比率,先天异常,母亲和婴儿的白细胞降低情况均无统计学差异。
一项多中心、观察性的病例对照研究，评估了53名母体曾接受蒽环类化疗的儿童于18个月、5-6岁、8-9岁、11-12岁，14-15岁及18岁时的心脏功能。
心电图未检测到心律失常或心脏传导方面的缺陷。超声心动图检查结果均在正常范围内，病例组相比对照组，心脏射血分数、左室短轴缩短率及间隔厚度有所下降，具有统计学意义但无临床意义。
4.2紫杉类药物的治疗方案
ESMO指南：紫杉醇可以用于三阴性或HER2阳性乳腺癌以及蒽环类药物禁忌的患者。多西他赛不推荐，除非有临床紧急情况。
紫杉类药物的安全性评估
一项系统评价回顾最终纳入了16篇研究，共50例样本：
76.7%的新生儿完全健康，Apgar评分正常、胎儿发育良好、体重正常。在随访（中位时间为16月）中，健康孩子的比例上升至90%。
一名儿童呈现反复发作中耳炎、一名儿童患有甲种免疫球蛋白缺乏症及轻度便秘，还有一名儿童语言发育迟缓。
最普遍的不良反应为羊水过少和/或无羊水（占比16.6%），其中有75%采用了联合曲妥珠单抗治疗，曲妥珠单抗是导致羊水过少的原因。
04妊娠合并其他肿瘤的治疗建议
1、ESMO对于妊娠合并宫颈癌的治疗建议
化疗方案：卡铂(75mg/m2q3weeks)或卡铂为基础±紫杉醇q3weeksorweekly
2、ESMO对于妊娠合并其他实体瘤的治疗建议
3、妊娠合并血液学肿瘤的治疗建议
4、靶向药物/免疫疗法对妊娠的影响
5、妊娠期肿瘤治疗辅助用药的用药建议
05总结
1、尽管在怀孕期间发现恶性肿瘤是少见而且具有挑战性的情况，但是迫切需要临床诊断和治疗。
2、临床决策既要考虑到对针对原发疾病的规范化治疗，也需要评估胎儿的安全性。
3、需要为怀孕期间诊断为恶性肿瘤的患者提供多学科合作下的治疗模式。
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Maternalandneonatalout
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