化疗脑化疗后认知功能损伤的认识及进展
南京医院（医院）
肿瘤科
前言化疗脑（chemobrain,orchemofog），又称化疗后认知功能损伤（Post-chemotherapycognitiveimpairment，PCCI），是指肿瘤患者因化疗所诱发的不同程度的认知功能障碍。早在年代，临床医师就发现并描述了PCCI相关症状[1]。起初人们并未重视PCCI，而是简单将之定义为化疗继发的轻微认知障碍（mildcognitiveimpairmentsubsequenttosuccessfulcancertreatment）。但随着肿瘤发病率的升高以及化疗的广泛应用，PCCI的发生率较过往有了显著提高。据统计，约有20-30%的肿瘤患者在经过化疗后会出现程度不同的认知功能损伤[2]。目前多数研究已明确认定PCCI为化疗相关的一种较严重的不良反应，在部分患者身上可导致终生伤害，影响社会功能及家庭生活[3-4]。PCCI所引发的临床相关问题相当复杂，且越来越受到人们重视，本文将简要探讨肿瘤化疗与认知功能的关联并分享相关进展。
易感人群PCCI好发于乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、淋巴瘤等需接受较高强度的化疗或者内分泌治疗的人群，其他实体性肿瘤如结肠癌、肺癌等亦有相关报道[5,6]。根据文献检索可见，现有绝大多数PCCI数据来自于长期生存的乳腺癌人群，据统计，约有10-40%的乳腺癌患者会发生PCCI，其中绝经前妇女以及接受高强度化疗的患者属于高危人群[3]。
临床症状化疗影响的认知功能障碍主要体现在记忆力、专注性、协调性及判断能力的下降[4]。患者通常会出现与化疗前明显差异的认知功能变化，如短暂性逆行性遗忘，细节遗忘(包括日期，人名，重大事件等)，无法长时间集中注意力并可出现失神状态，无法同时完成许多工作，自我判断及制定决策困难，甚至可出现失语等现象。然而由于缺乏大型随机临床研究的数据支持，PCCI的临床症状仍有一定的争议。年一项荟萃分析通过对17项临床研究的数据分析显示PCCI多数程度轻微，仅在语言表达及空间辨识能力存在统计学差异，而记忆力、专注性及协调性方面并未发现明显区别。此外，该研究还显示PCCI与患者年龄，化疗时间，教育程度及内分泌治疗并无关联[7]。由于大部分患者出现症状较为轻微，自我重视度往往不足，旁人亦很少能注意到明显的变化。仅当症状开始影响日常生活的，患者才会开始重视并告知主管医生，这也一定程度上影响了PCCI的早起发现及针对性治疗。虽然PCCI多数是暂时性的，但仍有约有17-34%的患者会出现长期PCCI症状，一项研究显示接受CMF方案化疗后，有乳腺癌患者出现持续长达20年的PCCI症状[8]。因此在临床上，PCCI对于肿瘤患者成功治疗后生存质量的影响仍需要得到临床医师足够的重视。
病因机理PCCI的诱发机制目前尚未完全明确。早期的研究多采用横断面采样方法，因此认为PCCI单纯的与化疗相关。近年来研究者通过纵向研究方法并增加了健康人群及化疗前人群对照研究后发现，在部分肿瘤患者中认知功能障碍在化疗前即已存在，而且影响PCCI的因素十分复杂。目前主流的机制解释包括个体易感性，化疗药物直接损伤，性激素异常以及肿瘤相关细胞因子分泌等，其他因素包括非化疗药物使用如止吐药、麻醉药物，感染，血液系统异常，情绪改变如焦虑、抑郁，老龄等都在一定程度上影响PCCI的发生[3,4]。
个体化易感性主要是指与神经系统营养、修复及信号传递等密切相关的基因改变所导致的个体易感性增加。如载脂蛋白E4（apolipoproteinE4）参与神经系统修复，研究表明乳腺癌或淋巴瘤患者中，载脂蛋白E4多态性可导致PCCI发生率提高[9]。位于血脑屏障的药物转运体如P-糖蛋白，是阻止药物进入中枢神经的重要调控蛋白，其上游基因MDR-1多态性改变，同样可导致PCCI的发生率增加[10]。此外还有脑神经营养因子（Brain-derivedneurothropicfactor，BDNF），儿茶酚胺-O-甲基转移酶（catecol-O-methyltransferase，COMT）等均被证实其多态性与PCCI密切相关[11]。
已证实有多种化疗药物可对神经系统产生损伤，如长春碱类，紫杉醇类，铂类以及蛋白酶体抑制剂等。Han等人研究显示5-FU可以损害脑神经前体细胞及未分化寡突细胞，并进一步影响神经髓鞘的形成。动物实验也进一步证实5-FU及奥沙利铂联合化疗可诱导PCCI的发生[12]。部分研究显示化疗药物如阿霉素，产生的DNA损伤或氧化应激可缩短端粒加速细胞衰老，从而抑制海马细胞再生，减少脑部血管形成及脑部血流量[11]。临床研究显示结肠癌患者接受FOLFOX4方案化疗会出现语言记忆方面的损害，但这种影响十分短暂而且程度轻微[6]。最新研究发现在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中，接受美罗华及苯达莫司汀联合化疗的患者PCCI的程度远远严重于接受R-CHOP方案化疗的患者[13]。一项针对乳腺癌的meta分析从药理学角度探讨了PCCI，然而由于既往临床研究的样本量及设计的局限性，该分析结果并未得出PCCI与给药类型、剂量及时间的关联[14]。从现已发表的文献来看，目前依然缺乏设计良好的大型临床研究来给予我们进一步高级别的证据支持PCCI与化疗药物种类、剂量及治疗周期的内在关联。
性激素异常多见于乳腺癌患者，研究显示乳腺癌患者化疗后的内分泌治疗是PCCI发生的高危因素[15]。部分PCCI症状可通过补充雌激素改善。肿瘤相关细胞因子的分泌同样被认为是PCCI的诱发因素，近期研究发现新诊乳腺癌患者的口语记忆能力下降伴随血浆IL-1ra水平升高。此外，患者的血浆sTNF-RII（TNFa产生的标志物）水平升高与记忆力下降相关，研究者认为由肿瘤诱发的促炎症因子水平上调可能会损害癌症患者的记忆能力[16]。另有研究显示肿瘤患者体内升高的IL-6容易诱发疲劳，并进一步加重PCCI的程度[13]。不过一篇meta分析并未得出肿瘤相关细胞因子与PCCI的阳性关联，这一方面同样需要更为深入的研究[17]。
临床诊断必须指出目前临床尚无标准的诊断方法，主观与客观性的神经认知功能评估依然是主要采用的方法，常用的认知评估方法包括TheWechslerAdultIntelligenceScale3rdedition、TheMattisdementiaratingscale，Thefrontalassessmentbattery，ReyAuditoryVerbalLearningTesttrial，TrailMakingTest,PartB以及mini-mentalstateexamination等等。年一项研究发现在乳腺癌患者中Perceivedcognitiveability的评估与临床PCCI的症状高度吻合，可作为乳腺癌患者PCCI的有效评估手段[18]。不过近年来人们也逐渐开始研究脑部影像学检查是否可作为PCCI的辅助检查手段，如功能性磁共振，正电子发射计算机断层扫描(PET)等。年一项研究显示接受化疗的乳腺癌患者中脑部左尾外侧前额叶脑部活动明显下降，临床数据同步证实相比对照组，该组患者处理事件持续性错误明显增加。信息处理速度明显降低[19]。年一项研究发现乳腺癌患者接受化疗后脑额叶代谢存在长期的轻度减退，临床数据同步分析发现额叶代谢减退与PCCI存在明显正相关性，患者年龄，受教育程度，智力并不影响最终结果[20]。尚有研究者认为通过功能性磁共振检验大脑预设模式网络（Defaultmodenetwork）可以作为PCCI的预测因子[21]。尽管这些研究获得了较为振奋的研究结果，但由于证据有限，PCCI的影像学改变尚未最终确认。所以在现阶段，脑部影像学检查仍只能用于研究分析，不推荐作为常规检查手段。
临床干预目前针对PCCI预防及治疗同样缺乏标准化共识，较为认可的是物理康复治疗。临床研究显示通过针对性听觉系语言功能复建，乳腺癌患者PCCI症状较对照组明显改善，日常生活质量得到显著提高[3,4]。药物性治疗目前研究较为薄弱，部分药物如抗氧化剂，红细胞生长因子，阿司匹林，中枢神经激动剂等被认为可能存着一定帮助。近期一项动物实验显示PDE4（phosphodiesterase-4）抑制剂能改善多西他赛诱导的长期认知功能障碍[22]。但总体而言，药物治疗仍缺乏足够的证据支持。年一项研究系统回顾了PCCI治疗的资料，共纳入5项药物干预研究，2项普通恢复性锻炼干预研究，5项认知功能针对性干预研究，结果显示药物干预没有疗效，普通恢复性锻炼疗效参差不齐，而认知功能针对性干预则获得了明显的疗效，尤其是在视觉记忆，注意力以及信息处理速度方面[23]。此外，最新临床前研究显示海马内神经干细胞移植显示出良好的PCCI治疗疗效，进一步实验结果值得期待[24]。
总结随着治疗手段的更新改善，肿瘤患者的生存期逐年提高。相应的，PCCI对长期生存的肿瘤患者生存质量的影响开始受到广泛重视。作为临床肿瘤医生，充分认识，理解PCCI的相关概念及干预手段，开展与神经内科，影像科，药剂科以及康复科的多学科讨论，可以帮助我们更好的调整治疗方案，最终目的是改善肿瘤患者的生存预后。我们需要认识到，虽然现有的实验证据远远不足以揭开PCCI的谜底，但我们应该更加努力地开拓PCCI的探索研究，寻求多中心、多领域的合作是阐明PCCI复杂性机制的未来方向。
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