泽安之道化疗失败肺腺癌肝转移患者何去何从
肺癌是全球范围内致死率最高的恶性肿瘤，占所有癌症相关死亡的近20％。非小细胞肺癌（NSCLC）是最常见的肺癌类型，约占所有原发性肺癌的85％，很多患者在诊断时已是晚期，失去了最佳手术时机。多年以来，晚期NSCLC治疗方案疗效有限，患者生存获益不理想。近年来，研究者们发现免疫治疗能恢复机体的肿瘤抑制性、提高机体抗肿瘤活性，抑制肿瘤细胞增殖、促进细胞凋亡。在一众免疫药物中，替雷利珠单抗凭借其出色的疗效脱颖而出。在AACR中公布的RATIONALE研究数据中，替雷利珠单抗相比传统化疗更是为二/三线NSCLC患者带来了更好的生存获益，相关适应症也已递交上市申请。
本期将分享一例化疗后进展的晚期肺腺癌患者病例，在加入RATIONALE研究后，患者现已接受53周期的替雷利珠单抗单药治疗，并由此获得了超2年的无进展优质生存。免疫治疗有效控制患者病情，让患者获得长久获益。
本期专家冉凤鸣教授
医院胸部内科主任医师
医院姑息与癌痛规范化治疗专家组组长
湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会副主任委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与人文关怀分会委员
北京癌症防治学会安宁疗护工作委员会癌痛诊疗专业委员会委员
湖北省临床肿瘤学会理事
湖北省临床肿瘤学肺癌专业委员会常委
王俊医师医院胸部内科主治医师
湖北省免疫学会肿瘤生物治疗专业委员会委员
湖北省抗癌协会癌症康复与姑息治疗青委会委员
基本情况一般资料：患者男性，28岁，于年3月就诊。
现病史：患者年6月18日因右上臂骨折，行右上臂X线示：右肱骨近段粉碎骨折；右肺占位。年06月20日就诊于我院，行CT引导下经皮肺穿刺活检术，诊断为右肺腺癌伴骨及肝转移。患者自年7月至年11月期间行PP方案化疗，6周期后疗效评价为部分缓解（PR）；年12月至年1月期间进行PEM单药维持化疗，2周期后病情进展。
既往史、个人史及家族史：无特殊。
胸腹部CT（年1月）：右肺病灶，大小约2.0×2.0cm；肝脏病灶，大小约3.3cm×2.5cm；如图1所示。
图1：二线治疗前胸腹部CT
诊断：右肺腺癌cT1N0M1（骨、肝转移），IV期；EGFR（-）、ALK（-）
治疗经过治疗方案：经患者充分知情同意并签署知情同意书后，患者加入替雷利珠单抗二线治疗NSCLC的临床研究（RATIONALE研究），自年03月开始接受替雷利珠单抗单药治疗，方案为替雷利珠单抗mgQ3W。
（1）免疫单药治疗3周期（图2）
疗效评价：胸部CT见右肺病灶大小约2.0cm×2.9cm，肝脏病灶大小约4.1cm×3.5cm，不除外假性进展。
图2：免疫治疗3周期后
（2）免疫治疗4周期（图3）
疗效评价：胸部CT见右肺病灶大小约2.4cm×1.2cm，肝脏病灶大小约3.1cm×2.6cm，疗效评价为部分缓解（PR）。
图3：免疫治疗4周期后
（3）免疫治疗6周期（图4）
疗效评价：胸部CT见右肺病灶大小约1.6cm×1.2cm，肝脏病灶大小约1.7cm×1.3cm，疗效评价为PR。
图4：免疫治疗6周期后
（4）免疫治疗9周期（图5）
疗效评价：胸部CT见右肺病灶大小约1.6cm×1.1cm，肝脏病灶大小约1.6cm×1.1cm，疗效评价为PR。
图5：免疫治疗9周期后
（5）免疫治疗12周期（图6）
疗效评价：胸部CT见右肺病灶大小约1.6cm×1.1cm，肝脏病灶大小约1.6cm×1.1cm，疗效评价为PR。
图6：免疫治疗12周期后
（6）免疫治疗29周期（图7）
疗效评价：PR（右肺及肝脏病灶无法测量）。
图7：免疫治疗29周期后
（7）免疫治疗36周期（图8）
疗效评价：PR（右肺及肝脏病灶无法测量）。
图8：免疫治疗36周期后
（8）免疫治疗41周期（图9）
疗效评价：PR（右肺及肝脏病灶无法测量）。
图9：免疫治疗41周期后
（9）免疫治疗45周期（图10）
疗效评价：PR（右肺及肝脏病灶无法测量）。
图10：免疫治疗45周期后
（10）免疫治疗49周期（图11）
疗效评价：PR（右肺及肝脏病灶无法测量）。
图11：免疫治疗49周期后
（11）免疫治疗53周期（图12）
疗效评价：PR（右肺及肝脏病灶无法测量）。
图12：免疫治疗53周期后
安全性评价：患者在治疗期间曾出现1级乏力，未予特殊处理，可自行改善；未出现其他药物相关不良反应。
病例总结本例年轻的患者因“骨折”就诊，完善检查后诊断为右肺腺癌，初诊时临床分期已为cT1N0M1，出现了肝脏及骨转移，驱动基因EGFR及ALK均为阴性。一线治疗选择了化疗方案：在结束了6个周期PP方案的化疗后，患者疗效评估为PR；接下来进行了2个周期的PEM单药维持化疗，患者的病情却出现了进展，疗效评价为PD。
经患者充分知情同意后，予入组RATIONALE临床研究并接受替雷利珠单抗单药治疗。经过3个周期的替雷利珠单抗治疗后，右肺原发灶及肝部病灶较前增大，因患者体能状况较好，研究者评估考虑假性进展的可能，与患者充分沟通后，继续原方案治疗一周期后复查，患者右肺及肝脏病灶均明显缩小。截至年4月13日，患者共完成53周期免疫治疗，在患者的后续治疗过程中，定期对患者进行影像学检查，患者肺部原发灶及肝部转移灶瘤体持续缩小趋势，持续PR疗效超2年之久。患者在治疗期间曾出现1级乏力，未出现其他药物相关不良反应，安全性良好。免疫治疗有效控制住该患者的病情，让患者持续获益。
图13：免疫治疗过程中癌胚抗原变化
专家点评肺癌是全球最常见、病死率最高的恶性肿瘤之一，NSCLC约占肺癌的85%，由于临床症状不典型、肿瘤恶性程度高、进展迅速的特点，NSCLC患者确诊时多已处于晚期。正如本例患者，年仅28岁，因骨折就诊，完善检查、查明病因，发现原发病竟是肺癌，并且已经出现了肝部及骨转移，直接进入肺癌IV期，无法进行根治性手术治疗，令人惋惜。更为遗憾的是，本例患者驱动基因阴性，分子靶向治疗效果欠佳。
多年来，传统的含铂方案化疗是驱动基因阴性晚期NSCLC患者的重要治疗手段，但化疗的疗效有限，且患者多需面对严重的不良反应，而当化疗失败，出现疾病复发或进展时，二线单纯化疗的疗效则更无法满足患者的治疗需求。正如本例患者，一线治疗期间接受了6周期PP方案化疗以及2周期PEM单药维持治疗，但此时病情却出现了恶化。根据以往的经验，晚期肺癌复发后的二线治疗单纯化疗效果欠佳，患者5年生存率不足15%[1]。在患者的治疗陷入僵局之时，免疫治疗让患者重获生机。
近年来，以程序性死亡受体1（PD-1）、程序性死亡配体1（PD-L1）信号通路为主的免疫治疗为缺乏驱动基因突变的晚期NSCLC癌患者带来了更多的治疗选择，开启了晚期NSCLC治疗新的时代，极大改善了晚期NSCLC患者的生存，同时填补了化疗一线治疗后肿瘤进展的临床空白。
免疫治疗的循证医学证据也在不断积累和丰富。纵观近年来的多项大型临床研究，CheckMate-研究[2]和CheckMate-研究[3]率先奠定了ICI单药在驱动基因阴性NSCLC二线治疗的标准地位，之后以中国患者为主的CheckMate-研究[4]也获得了一致结论；KEYNOTE-研究[5]、OAK研究[6]也分别在该领域取得阳性结果，确证了PD-1/PD-L1单抗单药后线治疗的获益优于化疗，免疫单药治疗也因此成为了NSCLC二线治疗的新标准。但是，针对我国自主研发、具有更高可及性的PD-1单抗，仍缺乏NSCLC二线治疗的研究数据。
为了弥补我国自主研发的PD-1单抗全球多中心NSCLC二线治疗研究数据的空白，RATIONALE研究应运而生。RATIONALE研究[7]是一项开放标签、全球多中心的Ⅲ期随机对照试验，旨在评价替雷利珠单抗对比多西他赛二线或三线治疗经含铂双药化疗失败的局部晚期或转移性NSCLC的有效性与安全性，该研究在年11月的中期分析中，意向性治疗（ITT）人群就已达到OS主要终点，成为国内首个在肺癌领域取得OS主要终点阳性结果的中国自主研发PD-1/PD-L1抗体药物。
在刚刚召开的年美国癌症研究协会年会（AACR）上，该研究的详细数据以口头报告的形式公布。研究结果[7]显示，与化疗组对比，替雷利珠单抗可使患者死亡风险下降36%，中位总生存延长近半年，达到近一年半（17.2mvs.11.9m）；2年OS率达到化疗组的1.6倍（39.4%vs.25.0%）；且无论PD-L1表达情况，替雷利珠单抗均可使二/三线非小细胞肺癌患者获益；替雷利珠单抗组的客观缓解率也有显著提升，缓解比例是化疗组的3倍以上（21.9%vs.7.0%），中位缓解持续时间是化疗组的2倍以上（13.5mvs.6.2m），患者获益更持久。同时替雷利珠的安全性更优，在治疗周期是化疗组2倍以上（9.4个周期vs.4.5个周期）的情况下，3级以上治疗相关的不良反应发生率仅为14%，显著低于化疗组的66%。
本例患者在一线化疗后出现了病情进展，并且该患者年仅28岁，相较于年纪较大的癌症患者，年轻患者往往肿瘤进展更加迅速、预后也更差。在此山穷水尽之际，文中所提到的RATIONALE研究向患者递来了重获新生的橄榄枝。患者有幸入组RATIONALE研究实验组，替雷利珠单抗单药治疗成功改写了这位患者的二线治疗模式，用药3周时病灶增大，出现了假性进展，但这也是患者可能对免疫治疗有效的标志，继续尝试后，患者在用药仅4周期，肺部原发灶及肝部转移灶便开始缩小，在后续的治疗中，替雷利珠单抗单药治疗展现出了持久的免疫应答效应。截至年4月，患者已持续治疗53周期，免疫治疗为患者带来了良好的生存获益。更值得一提的是，患者在治疗过程中生活质量高，未出现明显的免疫治疗相关不良反应。
作为目前唯一成功对Fc段进行了特殊基因工程改造的PD-1单抗，替雷利珠单抗Fc段独特改造避免了抗体依赖性细胞介导的吞噬作用（ADCP）、Fab段彻底持久阻断PD-1/PD-L1结合、半衰期长、抗肿瘤活性强等四大主要药学优势[8-9]共同铸就了替雷利珠单抗对于多种病理类型的肺癌均具有强大的临床疗效和良好的安全性。替雷利珠单抗在肺癌领域布局广泛，RATIONALE研究和RATIONALE研究分别为鳞癌和非鳞癌领域免疫联合化疗一线治疗提供了显著获益的优秀证据，也正基于此，替雷利珠单抗已正式获批用于局部晚期或转移性鳞状NSCLC的一线治疗，其非鳞状NSCLC的适应症获批也指日可待。
替雷利珠单抗已于年底纳入了我国最新版的国家医保药品目录，纳入医保后，替雷利珠单抗治疗门槛降低约80%，这一调整将让国际品质的中国原研创新药不再遥不可及，能够切实减轻患者治疗经济负担，成为真正惠及中国百姓的良药。
参考文献：
[1]KuribayashiK,etal.JCancerBiolRes.;2:.
[2]BrahmerJ，etal.NEnglJMed,,(2):-.
[3]BorghaeiH,etal.NEnglJMed,,(17):-.
[4]WuYL,etal.CancerResearch,,78(13Supplement):CT.
[5]HerbstRS,etal.Lancet,,():-.
[6]RittmeyerA,etal.Lancet,,():-.
[3]ScagliottiGV,etal.JClinOncol.8Jul20;26(21):-51.
[4]CiuleanuT,etal.Lancet.9Oct24;():-40.
[5]LuisPaz-Aresetal.ESMOLBA.
[6]JieWang,etal.ASCO,Abstract.
[7]
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