HER2阳性乳腺癌原发病灶对术前化疗抗
王子甲,何英剑,李金锋,谢云涛,王天峰,范照青,范铁,欧阳涛等.
中华医学杂志,,96(32):-.
摘要
目的回顾性分析人类表皮生长因子受体2(HER2)阳性乳腺癌接受新辅助治疗的疗效与患者生存的相关性。
医院乳腺癌预防治疗中心数据库中自年1月至年12月穿刺组织病理确诊为HER2阳性的浸润性乳腺癌、接受4～8周期新辅助化疗的病例资料，其中接受抗HER2治疗的病例均为术前开始抗HER2治疗且抗HER2治疗疗程满1年。
结果全部例病例中，新辅助化疗联合抗HER2治疗病例原发病灶病理完全缓解(pCR)率为48.4%，未联合抗HER2治疗者原发病灶pCR率为17.2%(P＝0.)。随访自年1月至年11月，中位随访时间62(6～)个月，总体5年无远处转移生存(DDFS)率为85.5%。联合抗HER2治疗与未联合抗HER2治疗患者5年DDFS率分别为93.5%、83.3%(P＝0.)。原发病灶有、无浸润性癌残留的患者5年DDFS率分别为82.6%、94.7%(P＝0.)。在原发病灶无浸润性癌残留的病例中，联合抗HER2治疗(60例)与未联合抗HER2治疗(75例)的患者5年DDFS率分别为95.0%、94.6%(P＝0.)。在原发病灶有浸润性癌残留的病例中，联合抗HER2治疗(64例)与未联合抗HER2治疗(例)患者5年DDFS率分别为92.2%、81.0%(P＝0.)。
结论术前联合抗HER2治疗可提高HER2阳性乳腺癌原发病灶pCR率。新辅助化疗未联合抗HER2治疗、原发病灶无浸润性癌残留的病例与联合抗HER2治疗、原发病灶无浸润性癌残留者发生远位转移的风险无显著差异。
原发性乳腺癌的新辅助治疗可以缩小肿瘤提高保留乳房治疗的成功机会，新辅助治疗疗效评价的金标准是病理评价。病理完全缓解(pCR)是良好预后的重要预测指标。15%～25%的原发性乳腺癌存在HER2基因过度表达，化疗联合抗HER2治疗是HER2阳性乳腺癌的标准治疗，可降低HER2阳性乳腺癌复发转移风险，改善患者预后。抗HER2治疗的标准疗程为1年。临床实践中存在HER2阳性乳腺癌患者由于经济等原因未接受抗HER2治疗的情况。近年来随机对照研究已经证实新辅助化疗联合术前抗HER2治疗可提高原发病灶pCR率。本研究以接受新辅助治疗的HER2阳性乳腺癌为研究对象，探讨新辅助治疗的类别、疗效与患者预后的相关性。
·对象与方法·1．一般资料：
医院乳腺癌预防治疗中心数据库中自年1月至年12月穿刺组织病理确诊为HER2阳性浸润性乳腺癌的女性病例，本研究中病例符合以下全部标准：穿刺组织病理免疫组化结果显示HER2＋＋＋或FISH检测存在HER2基因扩增，接受4～8周期新辅助化疗，新辅助化疗与辅助化疗总周期为6～8周期，联合抗HER治疗病例均为术前开始曲妥珠单抗治疗且治疗满1年。新辅助化疗未联合抗HER2治疗、术后接受抗HER2治疗的病例排除在本研究之外。医院伦理委员会批准并备案。
2．治疗方案：
化疗方案包括蒽环类、紫杉类。新辅助化疗周期为4～8周期，其中，单方案者为4周期，两方案序贯者共8周期，化疗2周期后根据评效结果更换方案者继续化疗4周期；新辅助化疗与辅助化疗总周期为6～8周期。联合抗HER2治疗的病例，均为术前开始曲妥珠单抗治疗且治疗满1年。所有患者均接受手术治疗，同侧腋窝前哨淋巴结活检阴性者免除淋巴结清扫。所有激素受体阳性[雌激素受体(ER)或孕激素受体(PR)≥10%]患者，化疗结束后依据治疗前月经状态接受三苯氧胺或芳香化酶抑制剂内分泌治疗。接受保留乳房手术患者行全乳放疗，乳腺原发肿块≥5cm或皮肤、骨骼肌受侵的接受乳房全切手术患者行胸壁放疗，病理提示腋窝淋巴结癌残留的患者行锁骨上区放疗。
3．新辅助治疗评效：
术后病理提示原发病灶无浸润性癌残留为病理完全缓解(pCR)。由于前哨淋巴结活检阳性的病例无法评价腋窝淋巴结对治疗的反应，故将原发病灶的反应作为评效标准。
4．随访：
无远位转移生存时间(DDFS)：从手术日期至首次出现远处转移或死亡的时间。
5．统计学分析：
应用SPSS17.0统计软件进行统计分析。病例基本特征描述采用频数及百分比，组间率的比较采用χ2检验或Fisher精确概率法；采用Kaplan－Meier法进行生存率估计，采用log－rank检验进行亚组间生存曲线的比较，采用Cox比例风险模型进行多因素分析，结合临床意义采用Enter法纳入多因素分析的因素；原发病灶pCR率的影响因素研究采用二元logistic回归分析法进行多因素分析。所有检验均为双侧检验，P0.05为差异有统计学意义。
·结果·1．基本情况：
本研究分析例HER2阳性乳腺癌患者，患者为22～72岁女性，末次随访时间为年11月，中位随访时间62(6～)个月，失访率为3.74%。临床分期为T1－4N1－2M0。临床基线特征资料见表1。根据是否联合抗HER2治疗及病灶是否有浸润性癌残留，将本研究中病例分为4组：A组：联合抗HER2治疗、原发病灶无浸润性癌残留的病例，共有60例。B组：联合抗HER2治疗、原发病灶有浸润性癌残留的病例，共有64例。C组：未联合抗HER2治疗、原发病灶无浸润性癌残留的病例，共有75例。D组：未联合抗HER2治疗、原发病灶有浸润性癌残留的病例，共有例。
2．术前抗HER2治疗对pCR率的影响：
联合抗HER2治疗(例，A组＋B组)、未联合抗HER2治疗(例，C组＋D组)病例的pCR率分别为48.4%、17.2%(P＝0.)，多因素(表2)显示，术前抗HER2治疗、肿瘤T分期、受体类型与原发病灶pCR率相关(P0.05)。在校正了其他因素的影响后，联合抗HER2治疗较之未联合抗HER2治疗者，获得原发病灶pCR的可能性(RR值)为3.。此外，受体阴性病例原发病灶pCR率在联合抗HER2治疗组、未联合抗HER2治疗组分别为65.0%(39/60)、21.3%(46/)，受体阳性病例原发病灶pCR率在联合抗HER2治疗组、未联合抗HER2治疗组分别为32.8%(21/64)、13.1%(29/)。
3．无远处转移生存(DDFS)：
全部例病例中，出现远位转移事件88例(15.7%)，5年DDFS率为85.5%，联合抗HER2治疗与未联合抗HER2治疗的病例5年DDFS率分别为93.5%、83.3%。原发病灶有、无浸润性癌残留的病例5年DDFS率分别为82.6%、94.7%(P＝0.)。A、B、C、D各组的5年DDFS率分别为95.0%、92.2%、94.6%、81.0%(生存曲线见图1)。
图1亚组病例DDFS曲线
4．新辅助治疗疗效与患者预后相关性分析：
对本研究中的所有病例进行生存分析，单因素分析结果显示，联合抗HER2治疗与未联合抗HER2治疗的病例DDFS差异有统计学意义(χ2值为7.，P＝0.)。多因素分析结果(表3)显示，抗HER2治疗、肿瘤T分期、腋窝淋巴结转移情况、手术方式、放疗与患者DDFS相关(P0.05)。在校正了其他因素的影响后，联合抗HER2治疗较之未联合抗HER2治疗病例发生远处转移的风险为0.(P＝0.)(校正后生存曲线见图2)。在病灶无浸润性癌残留的患者中(A＋C＝)，联合抗HER2治疗(A组)与未联合抗HER2治疗的病例(C组)比较，单因素分析结果显示χ2值为0.，P＝0.，两组DDFS差异无统计学意义(两组病例临床基线特征资料见表4)。在病灶有浸润性癌残留的患者中(B＋D＝)，联合抗HER2治疗(B组)与未联合抗HER2治疗的病例(D组)比较，单因素分析结果显示χ2值为4.，P＝0.(两组病例临床基线特征资料见表4)。多因素分析结果显示，抗HER2治疗[RR值为0.，95%CI(0.～0.)]、肿瘤T分期[T1与T2～4比较RR值为1.45，95%CI(1.～3.)]、腋窝淋巴结转移情况[阳性与阴性比较RR值为4.，95%CI(1.～11.)]、手术方式[RR值为1.，95%CI(0.～4.)]与患者DDFS相关(均P0.05)。在校正了其他因素的影响后，联合抗HER2治疗的病例较之未联合抗HER2治疗者发生远处转移的风险为0.(P＝0.)。
图2是否联合抗HER2治疗病例DDFS曲线
·讨论·本研究中，新辅助化疗未联合抗HER2治疗的病例原发病灶pCR率仅为17.2%，低于联合抗HER2治疗的病例(48.4%)；受体阴性病例原发病灶pCR率高于受体阳性病例，与文献报道一致。
本研究将新辅助化疗是否联合抗HER2治疗作为分组依据；在分析原发病灶对新辅助治疗的反应时，由于原发病灶有无导管内癌残留对生存无显著影响，因此将原发病灶是否有浸润性癌残留作为另一分组依据。NSABP－B18试验及NSABP－B27试验的联合研究结果表明，原发病灶无浸润性癌残留与有浸润性癌残留者相比，患者无病生存、总生存的差异均有统计学意义，原发病灶无浸润性癌残留是良好预后的重要预测指标。近年来，国内外的研究针对新辅助治疗的疗效评价标准日趋完善，原发病灶和阳性淋巴结同时无浸润性癌残留的临床意义得到更多重视，由于本研究中前哨淋巴结活检阳性的病例无法评价腋窝淋巴结对治疗的反应，因此本研究将原发病灶的反应作为评效标准。DDFS可以直接反映全身系统性治疗的疗效，受局部治疗因素的影响较小，故将其定义为本研究的研究终点。
本研究中病例整体生存分析结果显示，抗HER2治疗对于降低HER2阳性乳腺癌发生远位转移风险、改善患者预后具有重要作用。本研究亚组分析显示，原发病灶无浸润性癌残留、联合抗HER2治疗病例与原发病灶无浸润性癌残留、未联合抗HER2治疗病例比较，DDFS差异无统计学意义，说明未联合抗HER2治疗的病例，如果新辅助化疗后原发病灶无浸润性癌残留，此类病例仍可以预期良好的预后。需要注意的是，未联合术前抗HER2治疗病例pCR率远低于联合术前抗HER2治疗者。因此，原发灶无浸润性癌残留的病例在未联合抗HER2治疗的病例中所占比例较低；同时，由于本研究中此类病例有限，有待于后续增加病例数后进一步研究证实此结论。NOAH研究显示，对于新辅助治疗后达到pCR的患者，联合抗HER2治疗的病例预后显著优于未联合抗HER2治疗的病例，由于NOAH研究采用的研究终点为"无事件生存时间(EventFreeSurvival)"，即局部、区域复发以及远位转移事件均为研究终点，而DDFS可以直接反映全身系统性治疗的疗效，受局部治疗因素的影响较小，本研究将DDFS作为研究终点，可能为造成研究结果不同的原因。对于术后病理原发病灶有浸润性癌残留的患者来说，联合抗HER2治疗较之未联合抗HER2治疗病例发生远处转移的相对风险降低了63.9%(RR＝0.)，此类病例联合抗HER2治疗对于改善预后具有重要作用。本研究中，部分病例乳腺手术前未行腋窝前哨淋巴结活检，术后病理提示腋窝淋巴结未见癌转移，这部分患者术前腋窝淋巴结状态未知，可能影响研究结果准确性。本研究为回顾性研究，可能存在未知的混杂因素影响研究结果，有待于进一步研究证实本研究的结论。
综上所述，术前联合抗HER2治疗可提高HER2阳性乳腺癌原发病灶pCR率及预后。新辅助化疗未联合抗HER2治疗、原发病灶无浸润性癌残留的病例与联合抗HER2治疗、原发病灶无浸润性癌残留者发生远位转移的风险无显著差异。
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