葫芦科植物中天然化合物葫芦素的抗癌机理研
来源TMRPublishingGroup
作者TraditionalMedicineResearch编辑部研究亮点
本文综述了葫芦素B、D、E、I在诱导肿瘤细胞凋亡、细胞骨架破坏、细胞周期阻滞和自噬以及调控多种肿瘤相关信号通路等方面的研究进展。
摘要
葫芦科（葫芦科）植物种类繁多，为人类广泛利用，其中的黄瓜属（Cucumis），西瓜属（Citrullus），南瓜属（Cucurbita），葫芦属（Lagenaria），苦瓜属（Momordica）和丝丝瓜属（Luffa））等多种作物均是重要的蔬菜或药用植物。
其苦味源于一种次生代谢物质-葫芦素（葫芦素）。葫芦素是一种广泛分布在葫芦科作物中的葫芦烷型四环三萜类物质,广泛存在于葫芦科植物中，不仅使葫芦科作物出现苦味，还具有抗癌、消炎等各种药理作用。
本综述总结了葫芦素B，D，E和I在诱导肿瘤细胞凋亡，细胞骨架破坏，细胞周期阻滞和自噬以及调节各种与癌症相关的信号通路方面的研究进展。
此外，本综述总结了葫芦素与临床批准的化疗药物联合使用的协同作用的最新研究。
这篇综述总结的发现表明葫芦素是多靶点和多功能的抗癌药物，其复杂的抗癌机制应在未来的研究中加以研究。由于其已被证明的益处，葫芦素有潜力在临床环境中用作抗癌药物。
葫芦素的抗癌机制
葫芦素通过多种机制诱导癌细胞凋亡
细胞凋亡和细胞增殖是维持机体细胞数量动态平衡的基本机制。葫芦素通过不同途径诱导多种癌细胞凋亡。
葫芦素促进癌细胞凋亡的机制如下：
STAT3信号通路：
信号转导和转录激活因子3(STAT3)是STAT家族中最重要的成员之一，介导JAK(Januskinase)/STAT3信号通路，与肿瘤的发生和转移密切相关。STAT3过表达可促进癌细胞增殖和迁移，抑制癌细胞凋亡。近年来的多项研究报道了葫芦素对STAT3信号通路的影响，认为其是JAK/STAT3通路的选择性抑制剂……
MAPK信号通路：
MAPK(丝裂原活化蛋白激酶)信号通路是参与细胞增殖、分化和凋亡的重要通路。p38、ERK和JNK(c-Junn端激酶)是MAPK家族的重要成员。许多研究表明，葫芦素B通过剂量依赖的方式抑制JNK、ERK1/2和p38的激活，诱导U-2骨肉瘤细胞、肺癌A细胞和人神经母细胞瘤SH-SY5Y细胞凋亡……
NF-κB通路：
NF-κB(Nuclearfactorkapa-light-chain-enhancerofactivatedBcells)家族包括RelA、RelB、Rel、NF-κB1和NF-κB2五种蛋白。NF-κB是一种由p65和p50亚基组成的二聚体蛋白，持续的NF-κB激活促进肿瘤细胞增殖和炎症。研究发现葫芦素D可增加细胞质中NF-κB的水平，抑制磷酸化NF-κB的核转位，诱导细胞凋亡。葫芦素D也可诱导阿霉素耐药乳腺癌细胞凋亡……
PI3K/AKT途径：
研究表明:PI3K/AKT信号通路的激活在乳腺癌、宫颈癌、人骨肉瘤等癌细胞的增殖和存活等多种生化过程中发挥重要作用。Wang等发现葫芦素E在体内外均通过PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制人骨肉瘤细胞的生长。此外，葫芦素E降低三阴性乳腺癌细胞磷酸化AKT(蛋白激酶B)和总AKT水平……
其他途径：
有研究报道:葫芦素除了通过上述机制外，还通过其他机制促进癌细胞凋亡。如，葫芦素B通过抑制Wnt和HER2/整合素信号，在体内和体外抑制乳腺癌生长；葫芦素B通过破坏微管网络促进人乳腺癌细胞凋亡；葫芦素B增加白血病K细胞内ROS的产生，从而诱导其凋亡……
葫芦素通过多种机制诱导肿瘤细胞自噬
自噬是维持真核细胞内环境稳定的重要过程。自噬信号通路在一定情况下被激活，降解受损的大分子物质，为细胞的生存提供能量。在癌症治疗中，自噬发挥着双重作用，抑制自噬会促进癌细胞死亡，而过度自噬则会导致细胞自噬死亡。
研究表明:葫芦素B、D、E和I可诱导ROS的产生，ROS在介导DNA损伤和诱导保护性自噬中发挥重要作用。Liu等报道葫芦素B可抑制CIP2A/PP2A/mTORC1信号轴诱导的顺铂耐药人胃癌SGC/DDP细胞自噬。葫芦素B体外治疗白血病细胞诱导自噬作为生存反应的研究然而，具体的机制尚不清楚……
葫芦素诱导自噬和凋亡的竞争机制
葫芦素的研究大多集中在其促进癌细胞凋亡的作用上。葫芦素抑制细胞增殖的能力不仅依赖于STAT3通路。许多研究报道葫芦素诱导的人类癌细胞凋亡的形态学和生化特征不明显，大多数葫芦素处理的癌细胞是通过ros介导的自噬诱导细胞死亡的。
研究表明:葫芦素诱导的自噬与凋亡信号竞争限制凋亡的作用。葫芦素可诱导细胞保护性自噬和其它竞争性凋亡机制或增加凋亡抵抗。一些研究表明葫芦素可诱导基于受损细胞形态的自噬。此外，诱导死亡前自噬的受损细胞形态不同于诱导凋亡的受损细胞形态……
葫芦素能在短时间内诱导癌细胞的形态变化
肌动蛋白丝和微管的变化在癌细胞增殖中起着重要作用，这是用于治疗癌症的天然化合物的重要靶点。Wang等人将葫芦素B、E和I与长春新碱和秋水仙碱进行比较，发现葫芦素与细胞骨架和肌动蛋白丝相互作用，诱导细胞周期阻滞。
此外，葫芦素还干扰了微管结构，从而影响了细胞有丝分裂。葫芦素E破坏细胞骨架结构，抑制前列腺癌细胞的增殖。但，葫芦素诱导细胞骨架破坏的具体机制尚不清楚，需要通过进一步的研究来确定……
葫芦素诱导癌细胞的细胞周期阻滞
细胞周期包括一系列事件在一个细胞从有丝分裂到结束的下一个分裂。细胞周期的长短反映了细胞的状态，是细胞物质积累和细胞分裂的循环过程。癌细胞经常表现出异常的分裂周期。
许多研究表明:葫芦素诱导细胞周期阻滞的不同阶段取决于细胞类型。葫芦素B在BEL-、HL60和U细胞中抑制细胞周期进入S期，在Panc-1、miapca-2、K、SW和Hep-2细胞中抑制细胞周期进入G2/M期。在人肝癌BEL-细胞中，葫芦素b诱导的细胞周期S期阻滞与抑制cyclinD1和cyclin依赖性激酶-1的表达有关，但与STAT3磷酸化无关……
葫芦素与化疗药物联合治疗
各种癌症的侵袭性、肿瘤耐药和目前可用的化疗药物的副作用是与癌症治疗相关的严重问题。葫芦素是一种天然化合物，对多种肿瘤细胞具有明显的抗增殖作用，具有作为抗癌药物的潜力。STAT3与抗肿瘤药物耐药相关，在许多耐药癌细胞中高度表达。由于葫芦素主要以STAT3为靶点，有多项研究研究了葫芦素与多种化疗药物的联合用药，均显示葫芦素可降低这些药物的耐药性，提高其疗效。这些研究结果表明葫芦素是与临床抗癌药物联合使用的潜在候选药物……
葫芦素与化疗药物协同发挥抗癌作用
Tang等人发现葫芦素B通过阻断STAT3通路协同提高阿霉素的抗肿瘤活性。葫芦素B还通过抑制MCF7和SW肿瘤细胞中基质金属蛋白酶-2的表达来增强甲磺酸伊马替尼的抗癌作用。葫芦素B联合吉非替尼通过EGFR和JAK/STAT通路诱导人结直肠癌细胞周期阻滞和凋亡……
葫芦素可以安全地与化疗药物联合使用
骨髓抑制和肝肾毒性是化疗常见的副作用。Ahmed等研究表明，葫芦素B联合化疗药物对免疫抑制的乳腺癌原位移植小鼠没有增加毒性。神经感觉和神经运动毒性在多西紫杉醇和其他紫杉醇治疗的患者中很常见。然而，研究发现多西紫杉醇联合葫芦星B治疗比单用多西紫杉醇治疗神经毒性更低。这些结果表明葫芦素对多西紫杉醇诱导的神经毒性具有保护作用;然而，葫芦素这种作用的具体机制尚不清楚……
结论与展望
葫芦素是一类具有多种药理活性的天然化合物，其抗肿瘤作用日益受到人们的
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