赫赫有声ldquo生物导弹rdqu
疫情当前，阻隔得了的是病毒，不能阻隔的是我们探寻医学前进的脚步！年3月10日，“赫赫有声——HER2云间谈”会议顺利召开。会医院范照青教授、医院林颖教授、哈尔滨医院郭宝良教授、医院刘淼教授、医院胡泓教授、医院郝春芳教授，医院第五医学中心郝晓鹏教授，就乳腺癌治疗领域的热点话题以及经典病例展开讨论，聚焦早期乳腺癌系统治疗新视界，为临床提供更丰富的学术指导和参考。
早期乳腺癌治愈之路，临床探索脚步从未停止
会议开始，哈医大附属二院的郭宝良教授为大家分析了早期乳腺癌的综合诊疗策略。郭宝良教授谈到，早期乳腺癌的治疗目标是治愈，而尽早接受有效治疗能够帮助早期乳腺癌患者获得更高的成本效益。HER2阳性乳腺癌预后较差，曲妥珠单抗的问世为这部分患者的疗效带来了长足的进步，不过临床上仍有约四分之一的HER2阳性乳腺癌患者最终出现复发和转移。为了改善这部分患者的治疗现状，临床上HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗经历了两次升阶。
第一次升阶来自曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗方案的双靶辅助治疗。APHINITY研究是一项评估在曲妥珠单抗+化疗的基础上加入帕妥珠单抗辅助治疗获益的Ⅲ期研究。根据其最新公布的中位74.1个月的中位随访结果，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗辅助治疗整体ITT人群持续获得显著获益，进一步降低患者24%的复发风险。其中，淋巴结阳性患者获益更加显著，绝对获益达4.5%。因此，曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶辅助治疗为高复发风险的人群带来了更好的治愈希望。
第二次升阶基于T-DM1（恩美曲妥珠单抗）强化辅助治疗方案的出现。双靶新辅助治疗方案能够更好的帮助患者达到病理学完全缓解（pCR）。不过，即使乳腺癌患者接受双靶抗HER2新辅助治疗，仍有30%-60%的患者被评估为有残存病灶。多项研究结果证实，抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者复发风险较实现了pCR患者更高，如何帮助这部分患者更好的实现治愈的目标，成为临床治疗中亟需解决的问题。对抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者，也就是non-pCR的患者，KATHERINE研究是目前唯一一项在强化辅助治疗中显示出生存获益的Ⅲ期研究。其结果证实，与曲妥珠单抗相比，使用T-DM1进行强化辅助治疗，T-DM1治疗组的无浸润性疾病生存（iDFS）率较对照组绝对差异达到11.3%，且患者复发或死亡风险相对下降50%。无论激素受体状态、淋巴结状态、采用何种新辅助抗HER2方案，T-DM1各亚组iDFS均显示获益。基于KATHERINE研究的结果，T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案，并获得包括NCCN、St.Gallen、ESMO、AGO等指南的推荐。
图1.T-DM1助力HER2阳性早期乳腺癌治愈之路
1+1＞2，ADC药物的研发实现了“生物导弹”的梦想
随后，医院的刘淼教授带领大家分析T-DM1的作用机制。长期以来对于肿瘤的治疗，化疗都是临床上非常强有力的武器，但很多化疗药物呈现为剂量依赖性，且作用窗较窄，因此临床上无法完全通过剂量的提高来增强化疗药物的肿瘤杀伤作用。与此同时，靶向药物具有靶向性强、副反应小的特点，但其杀伤力存在一定的局限。如何才能结合两者的优势，扬长避短，科学家们提出了抗体药物偶联物（ADC）的概念。ADC药物由抗体、强效的毒素小分子通过稳定的连接体偶联而成，因此能同时发挥抗体高度特异的靶向结合作用以及毒素小分子强大的毒性作用。年1月，首个ADC重磅新药在国内获批，那就是乳腺癌靶向药T-DM1。本次获批具有里程碑式的意义，填补了我国HER2阳性乳腺癌患者在新辅助治疗后未达到病理完全缓解的治疗空白，让这部分高危复发风险的患者离治愈更近一步。
图2.T-DM1的优秀源于作用机制
T-DM1由曲妥珠单抗、DM1（美坦辛衍生物）通过硫醚连接体偶联而成，每个曲妥珠单抗平均结合3.5个DM1分子。作为靶向药与化疗药强强联合的产物，T-DM1具有靶向、强效和稳定的特点，并结合了曲妥珠单抗和化疗药物DM1的双重优势。与曲妥珠单抗+化疗相比，T-DM1能够发挥出1+1＞2的疗效。T-DM1在与HER2阳性的肿瘤细胞靶向结合后，其中的曲妥珠单抗部分并且能够引发ADCC效应杀灭肿瘤细胞，阻断肿瘤增殖信号。而DM1部分具有超强的毒性，在通过细胞的内吞作用，在溶酶体的降解下释放后能够抑制肿瘤细胞的微管聚合，并最终引起肿瘤细胞的凋亡。T-DM1的研发真正实现了“生物导弹”的梦想，使得对肿瘤细胞的精准高效杀伤成为可能。
病例分析：T-DM1助力未达pCR患者走向精准升阶之路
来自医院的胡泓教授为大家分析了一例新辅助non-pCR的强化辅助治疗病例。这例患者为54岁的绝经后女性，临床考虑为左乳浸润性非特殊类型癌（cT2N0M0），肿瘤2.8cm，分子分型为ER-/HER2+乳腺癌。考虑到当时帕妥珠单抗并未在中国上市，因此患者是用了EC-TH方案进行新辅助治疗。患者在完成8周期治疗后，接受了左乳癌保乳+左腋下前哨淋巴结活检术，然而术后病理显示仍有残留肿瘤。
对于这例患者，接下来的治疗方案该如何选择？基于KATHERINE研究的结果，T-DM1是目前抗HER2新辅助治疗后仍有残存病灶的乳腺癌患者强化辅助治疗的标准治疗方案，而当前这例患者所对应亚组，T-DM1绝对获益可达13.3-16%。因此，在药物可及的情况下，T-DM1为标准治疗。当时这例患者在充分了解获益后，决定到香港接受T-DM1强化辅助治疗。治疗过程顺利，接受治疗出现的副作用主要是胃口差，初始疗程伴有肢体酸痛，后续疗程症状减退消失，治疗过程定期血小板未见显著下降，现已完成14疗程的T-DM1治疗，定期复查恢复良好。
KATHERINE研究为HER2阳性乳腺癌患者的优化治疗添加了新的里程碑式证据，更为在接受新辅助抗HER2靶向治疗后疗效欠佳患者的临床选择开辟了新的道路。随着T-DM1在国内获批，相信更多HER2阳性早期乳腺癌患者能够从强化辅助治疗方案中获益。
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