史艳侠教授解读紫杉类药物剂量密集化疗在乳

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年11月国内首个“多原发和不明原发肿瘤专业委员会”（以下简称“CMUP”）成立，首部《中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识》（以下简称《共识》）也在第二届上海国际内科学论坛（SIMOS）上正式发布。特此采访CMUP专委会委员、医院肿瘤内科的史艳侠主任，向我们解读《共识》中乳腺癌剂量密集化疗。

史艳侠主任医师、教授、博士生导师

年获中山大学肿瘤内科博士学位，-年先后前往美国哈佛医学院丹娜法伯癌症中心及美国MD安德森癌症中心访问副教授，美国国家癌症基金美中抗癌协会年度转化医学奖。主要社会兼职：中国抗癌协会青年理事中国抗癌协会临床化疗专业委员会秘书长、青年委员会副主委中国抗癌协会CMUP专业副主委中国抗癌协会肿瘤微环境专业委员会常委中国抗癌协会科普专业委员会常委中国临床肿瘤肿瘤协会（CSCO）乳腺专业委员会常委广东省医学会肿瘤内科分会秘书长兼青委会主委广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌分会副主任委员广东省女医师协会乳腺癌分会副主任委员

剂量密集化疗由来

20世纪70年代，Norton教授基于Gompertzian模型提出了Norton-Simon假说：肿瘤生长的初始阶段癌细胞增殖较快，但增长至一定体积时癌细胞增殖速度会减慢；而化疗时，肿瘤体积的缩小速度与肿瘤再生长的速度成正比。若肿瘤细胞未被完全杀灭，化疗间歇期残余肿瘤组织体积倍增时间则更短，即残余肿瘤细胞增殖速度较化疗前更快。如果在肿瘤细胞再生长的早期给予化疗药物（即减少治疗间隔时间），则能取得更显著的杀伤作用，最大程度地杀灭肿瘤细胞。即剂量密集化疗缩短肿瘤再生长时间、作用于更小的肿瘤、获得更强的全肿瘤杀伤作用。因此上述假说的提出为剂量密集化疗方案的临床应用提供了转化研究思路。

在乳腺癌辅助化疗中，剂量密集方案的临床应用循证医学证据最为充足，我们对剂量密集化疗定义的表述为：相对于传统的每3周1次的最大耐受剂量（maximumtolerateddose，MTD）化疗来说，采用MTD或较小剂量但给药间隔时间缩短的化疗。例如紫杉醇传统给药为mg/m2（每3周1次），而常见的紫杉醇密集化疗方案包括80~90mg/m2（每周1次）或mg/m2（每2周1次）。

紫杉类药物剂量密集经典研究

GALGB研究改写NCCN指南：证实含蒽环紫杉类的双周剂量密集化疗方案较3周的标准方案用于腋窝淋巴结阳性早期乳腺癌辅助化疗，显著改善患者DFS（RR=0.74，P=0.01）和OS（RR=0.69，P=0.）。自年至今，NCCN乳腺癌临床实践指南一直将ddAC-ddP方案作为乳腺癌辅助化疗首选推荐方案之一。

E研究：证实经典紫杉醇每周方案较3周方案用于腋窝淋巴结阳性或阴性但高风险早期乳腺癌，显著改善患者DFS（HR=0.84，P=0.），在三阴性亚组中DFS和OS获益更多。因此不再推荐蒽环类后序贯应用紫杉醇三周方案。且证实多西紫杉醇单周方案并无显著获益，提示仅经典紫杉醇（注射液）剂量密集方案较标准方案临床应用更为有效且安全。

EBCTCG荟萃分析进一步证实了蒽环紫杉剂量密集方案的临床获益

年LANCET发表了EBCTCG关于剂量密集方案Meta的最新数据，其中涉及含蒽环紫杉类化疗的相同剂量密集（2周）对比标准（3周）方案的七项临床试验的例患者。结果显示剂量密集（2周）方案能够降低患者的任意复发率（24%对比28.3%），10年获益率为4.3%；并降低患者乳腺癌死亡率（16.8对比19.6%），10年获益率为2.8%。因此，强烈支持含蒽环紫杉类剂量密集（2周）方案的临床获益。

不良反应

紫杉类药物所致骨髓抑制作用是较为严重的不良反应。紫杉类药物对骨髓的抑制与剂量相关，抑制程度随剂量的增加而加重。回顾既往剂量密集化疗研究，预防性使用粒细胞刺激集落因子（G-CSF）可有效减少粒细胞减少发生率，保证化疗周期不延误。同时紫杉醇类药物治疗过程中需动态监测血液学毒性，按不良反应级别对紫杉类药物进行减量。

紫杉类药物所致的过敏反应亦是常见的不良反应之一。前两次使用药物时应采用标准的抗过敏预防措施（白蛋白紫杉醇除外），但为避免部分患者使用糖皮质激素预处理会出现激素相关不良反应，可选择简化预处理方案，包括地塞米松减量预处理方案和地塞米松停药预处理方案。若治疗过程中出现过敏发生，应立即停止药物输出并及时对症处理，告知以后须禁忌再次使用同种紫杉类药物治疗。

此外，还应该积极采用预防措施，预防剂量密集化疗方案所致的神经毒性、肝功能损伤和胃肠道反应等。

总结和展望

从中国临床实践角度考虑，目前《CSCO乳腺癌指南版》推荐剂量密集方案用于部分可耐受的高危患者，《CACA乳腺癌指南版》则推荐紫杉醇剂量密集方案作为三阴性乳腺癌的优选化疗方案。临床上应用剂量密集化疗时，仍需要给予积极支持治疗，包括预防性使用长效G-CSF，预防严重并发症发生。因此，这部《中国紫杉类药物剂量密集化疗方案临床应用专家共识》旨在帮助基层临床医生更好了解并实践剂量密集化疗。当然，我们也期待能有更多临床试验探索出疗效更佳、耐受更好、毒性更低的剂量密集化疗方案，给乳腺癌患者带来更多获益。

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