教授和李华教授等发现治疗恶性脑瘤的

近日，美国埃默理大学医学院叶克强教授团队和结构药理学与药物化学实验室联合发现治疗恶性脑胶质瘤（俗称脑癌）的双靶点抑制剂，成果在线发表在JournalofHematologyOncology杂志(IF=11.)。埃默理大学医学院雷克晟博士和华中科技大学同济药学院博士生顾小霞为共同第一作者，叶克强教授、李华教授和同济大学医学院靳令经教授为共同通讯作者。

恶性胶质瘤(GBM)是一种最具侵袭性和恶性的人类脑瘤，尽管最大程度的手术切除，放疗和化疗是标准治疗方案，但平均生存期只有12个月。在多种GBM亚群中，表皮生长因子受体（EGFR）是其中一种亚群主要的驱动因素之一，而EGFR最常见的突变--2-7外显子缺失，导致了组成性酪氨酸激酶活性(EGFRvIII)。

越来越多的证据表明EGFRvIII的激活与细胞氧化应激水平相关。低水平的活性氧（ROS）参与细胞进程并促进细胞增殖，而高水平的ROS则诱导氧化应激和细胞损伤。因此，维持活性氧稳态对细胞生长和存活至关重要。ROS来源于细胞内酶促反应，而NAD（P）H：醌氧化还原酶1（NQO1）和谷胱甘肽S转移酶pi1(GSTP1)均为II相解毒酶，可将醌直接还原为对苯二酚，从而消除了氧化还原循环产生的ROS，且二者的抑制剂都有报道被用于癌症治疗。联合抑制NQO1和GSTP1可能为癌症治疗提供一种新的解决方案。 　　

在这项研究中，研究团队发现NQO1和GSTP1在GBM中均过表达，并具有抑制氧化应激和阻止癌细胞死亡的作用。使用基于高通量筛选（HTS）和亲和色谱的策略，研究团队鉴定出NQO1和GSTP1双重小分子抑制剂MNPC。MNPC抑制高传代细胞系和含有EGFRvIII的原代GBM细胞增殖并刺激细胞凋亡。MNPC和NQO1之间的共晶结构以及MNPC与GSTP1的分子对接表明MNPC阻断了这两种酶的活性位点。MNPC还可以阻止GBM的增殖，并延长EGFRvIII阳性细胞原位荷瘤小鼠的存活率。

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