终于科学家发现了常用一线化疗药紫杉醇促
自上个世纪下叶被发现以来，紫杉醇（Paclitaxel，PTX）就一直是化疗界的明星。因为其高度抗癌活性，紫杉醇目前已经被广泛应用于卵巢癌、乳腺癌、肺癌等多种癌症的一线治疗[1]。奇点糕还记得曾经有过新闻，紫杉醇的原料红豆杉被百姓剥了树皮泡酒，引为抗癌“神药”（当然了，这是个错误的做法，直接服用红豆杉可是会中毒的）。
不过，紫杉醇的作用也是把双刃剑，在利用细胞毒性杀死癌细胞的同时，它也会增加癌细胞对化疗剂的抗性并促进癌细胞转移。在8月份的《美国国家科学院院刊》（PNAS）上，来自俄亥俄州立大学生物化学与药理学教授TsonwinHai团队的一项研究为紫杉醇促进乳腺癌的肺转移[2]提供了“实锤”。
TsonwinHai教授
研究结果揭示了两个主要的机制：一是紫杉醇会改变原发肿瘤周边血管的状态，帮助乳腺癌细胞进入血循环；二是它还会在肺组织中“辛勤耕耘”，使肺组织微环境更适合癌细胞生存，促进癌细胞“生根发芽”。而这些有害影响，都要通过一个名为Atf3的基因来实现。
Atf3是一种应激快反应基因，正常情况下表达量非常低，当受到外界信号刺激，就会快速大量表达。表达产物Atf3蛋白是一种转录因子，能够直接或间接调控很多参与炎症反应的基因的表达[3]。
那么究竟科学家是怎么证实紫杉醇的“叛变”行为的呢？
Hai教授和她的团队在小鼠身上进行了试验。他们对能够发生自发转移的乳腺癌模型小鼠注射了一定量的紫杉醇。比起对照组，注射了紫杉醇的实验组小鼠原发肿瘤确实有缩小，但是转移到肺部的癌细胞却更多！研究者对敲除了Atf3基因的小鼠也做了同样的实验，结果却并没有什么差别。这足以说明紫杉醇的这种促进癌症转移的作用与Atf3基因有关了。
上：在第26天，不使用紫杉醇治疗和使用紫杉醇治疗以及敲除Atf3基因后不使用紫杉醇治疗和使用紫杉醇治疗的四种小鼠肺转移肿瘤占总肺部的面积
下：四种小鼠的肺部切片，深色部分为转移瘤
为了搞清除紫杉醇和Atf3基因到底是怎么使坏的，研究人员对这几种肿瘤组织进行了检测，发现用紫杉醇治疗的小鼠肿瘤组织中微血管的密度特别高，而且一些能帮助肿瘤转移和新血管生成的细胞（表达Tie2基因的单核巨噬细胞，TEMs）也增加了。他们还发现，和血管生成有关的一些基因表达量高（如Ang1，Notch1和Cxcl1），和抗血管生成有关的一些基因表达量低（如Cxcl9、10、11和14）。
另外，还有一个有意思的现象，乳腺癌细胞扩散需要通过三种细胞的直接接触——内皮细胞、血管周围巨噬细胞和增强癌细胞扩散能力的Mena蛋白水平高的癌细胞。过去的研究发现，这三种细胞在哪里接触，癌细胞就在哪里进入血管，后来，这个“位点”被命名为肿瘤转移微环境（tumormicroenvironmentofmetastasis，TMEM）[4]。
所以，TMEM就相当于一扇门，当“三把钥匙”聚齐时，癌细胞就可以打开门，进入血管中了。在这次的研究中，研究人员也发现，使用紫杉醇治疗的小鼠TMEM密度明显升高，这也说明，紫杉醇为癌细胞多造了几扇门，帮助了它向肺部转移。这和不久前发表在《科学转化医学》上的另一项研究“不谋而合”，他们在化疗的癌症患者身上也发现了这个现象[5]。
所以这几项指标的变化意味着，紫杉醇不光给癌细胞开拓了更多的“出走路线（微血管）”，还帮它们打开了脱离桎梏的“大门（TMEM）”。
以上这些结果都只出现在野生型小鼠上，敲除了Atf3基因的小鼠实验组和对照组没有明显差异。这说明，紫杉醇的使用促进血管生长、增加癌细胞转移微环境，这些影响都是通过Atf3基因实现的。
癌细胞通过TMEM进入血管
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