治疗相关性髓系肿瘤预后评价，你了解多少
什么是治疗相关性髓系肿瘤？预后怎样？
暴露于细胞毒性药物的个体具有发生治疗相关性急性髓系白血病（t-AML）、治疗相关性骨髓增生异常综合征（t-MDS）和治疗相关性骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（t-MDS/MPN）的风险。这些情况是疾病病程中的不同阶段，在年世界卫生组织（WHO）分类系统中将其归类为治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）。这类疾病患者具有异质性、定义不明性，且与原发性AML、MDS或MDS/MPN患者相比，中位生存期更短。
有关t-AML、t-MDS、t-MDS/MPN的流行病学、诊断和治疗不再赘述，鉴于治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）往往预后不良，为便于临床医师评估预后，本文单独对治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）基本特征、预后评价进行综述。
治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）基本特征1疾病构成治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）常因实体瘤、造血系统疾患放疗、化疗或使用其他细胞毒作用有关，图1从常见的实体瘤及造血系统疾患阐述了t-MN的常见病因。
图1继发治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）的常见实体瘤及造血系统疾患
治疗相关性骨髓增生异常综合征（t-MDS）总体较原发MDS（denovoMDS，d-MDS）预后差，但鉴于部分t-MDS仍为惰性病程，故对t-MDS进行预后分层，仍有临床指导意义。以往MDS预后评估模型中，常未涉及相关性骨髓增生异常综合征（t-MDS。
在年美国一项多中心研究中，分别比较了国际预后积分系统（IPSS）、修订IPSS（IPSS-R）、MDAnderson全球预后评估系统（MPSS）、WHO预后积分系统（WPSS）及t-MDS预后评价系统（TPSS）在t-MDS预后估测价值。共有名MDS患者纳入研究，其中例（19%）为t-MDS。结果显示：t-MDS中位生存期明显短于d-MDS（19vs46个月，P0.）。应用Akaike信息标准（AIC）比较上诉各项预后评价系统，发现AIC积分（数值低代表价值高）为（MPSS）、（TPSS）、（IPSS-R）、（WPSS）及（IPSS）。MPSS、TPSS及IPSS-R在治疗相关性骨髓增生异常综合征（t-MDS）可以有效评估预后，指导分层治疗。
治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）预后评价策略1整体状态评估治疗前评估参照原发性AML。此外，应在早期阶段寻找异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的HLA匹配供体。具备以下基线情况者预后不佳：
?既往治疗相关的脏器功能不全
?残存正常造血干细胞数量/质量低
?骨髓基质已受损害
?长期免疫抑制状态
?耐抗生素微生物的定植
?不良细胞遗传学异常的发生率增加
?多重耐药表型的频繁表达
?原发性恶性疾病的持续存在
2一般状况和日常生活活动能力的评估美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分系统评定的一般状况和日常生活活动能力，为关于t-MN患者能否足够健康从而使其能在典型强化化疗诱导方案（用于AML患者）中存活提供指导意见（表1）。完全能自由走动的患者（即，ECOG为0分或1分）很可能耐受诱导化疗，而日间至少一半时间卧床的患者（即，ECOG为3分或4分）在诱导化疗过程中死亡的风险较高。
表1：美国东部肿瘤协作组ECOG行为状态分级
3核型危险分层常用的一种危险分层系统如下：
?良好：t（8；21）、inv（16）、t（15；17）
?中等：正常、t（9；11）、其他的异常核型（不属于预后良好和预后不良）
?不良：3q21q26异常、del（5q）、del（7q）、t（6；9）、其他11q23异常、12p异常、17p异常、5号或7号染色体单体、8号或13号三体或复杂异常核型[即至少存在3种不相关的异常，不包括同时有t（8；21）、inv（16）和t（15；17）的病例。
GanserA等近期发现：15%的t-AML病人融合基因突变良好，但50%存在不良细胞遗传学改变；其中33%t-AML及t-MDS患者存在TP53基因突变，且TP53基因突变者异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）缓解率低；微小残留病（MRD）监测有助于治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）的异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）实践。
4常用MDS预后评分系统（1）IPSS预后评分（表2）
表2IPSS预后评分
预后好核型：正常，-Y，del（5q），del（20q）；预后中等核型：其余核型；预后差核型：复杂核型（≥3个）或7号染色体异常。
血细胞减少系列：中性粒细胞数目＜1.8×/L；HGB＜g/L；PLT＜×/L。
分级：低危组0分，中危-1组0.5-1分，中危-2组1.5-2分，高危组＞2分。
（2）IPSS-R预后评分（表3）
表3IPSS-R预后评分
细胞遗传学极好：-Y，11q-；好：正常核型，5q-，12p-，20q-，5q-附加另一种异常；中等：7q-，+8，+19，i（17q），其他一个或两个独立单克隆的染色体异常；差：-7，inv（3）/t（3q）/del（3q），-7或7q-附带另一种异常，复杂异常（3个）；极差：复杂异常（＞3个）。分级：极低危：≤1.5分；低危：＞1.5-3分；中危：＞3-4.5分；高危：＞4.5-6分；极高危：＞6分。
（3）WPSS预后评分（表4）
表4WPSS预后评分
核型：预后好核型：正常，-Y，5q-，20q-；预后中等核型：其余核型；预后差核型：复杂核型（≥3个）或7号染色体异常。严重贫血：男性＜90g/L，女性＜80g/L。
预后分级：极低危：0分；低危：1分；中危：2分；高危：3-4分；极高危：5-6分。
（4）TPSS预后评分（表5）
危险因素：年龄（＞65岁），ECOG一般状态评分（2-4分），细胞遗传学（7q-或复杂核型），MDS的WHO分型（RARS、RAEB-1和RAEB-2），血红蛋白水平（＜11g/dL），血小板计数（＜50×/L），输血依赖。
低危：0-2个危险因素，中危：3-4个危险因素，高危：5-7个危险因素。
表5TPSS预后评分
5新型t-MN预后评估模型Quintas-Cardamaetal近期阐述了一种评估t-MDS向AML转化的预后评估模型。以下因素为短生存期的独立预测因子：年龄65岁（HR1.63）、ECOG2-4（HR1.92、细胞遗传学（-7和/或复杂核型）（HR2.47）、WHOMDS分型RARs或RAEB-1/2（HR1.92）、血红蛋白11g/dl（HR2.24）、血小板50×/L（HR2.01）及输血依赖（HR1.59）。预后分层评估：良好（0-2个危险因素）、中等（3-4个危险因素）、差（5-7个危险因素）。其评估为良好、中等、差的中位生存期分别为34、12及5个月，其1年无AML生存率为96%、84%及72%（p=0.）。
6造血干细胞移植相关的t-MN预后因素基因表达紊乱在t-MDS发病之前可被早期检测到。伴有del（5q）的MDS病人可见50%的CD34+mRNA水平降低；而APC基因不足可促成造血干细胞（HSC）的隐性丢失；t-MDS存在其遗传易感性，一项基因组序列分析发现3种单核苷酸多态性（SNPs）与伴有7号或5号染色体异常的t-MDS/AML有关，而烷化剂诱导的t-AML则与多种基因异常通路共同作用相关；在denovoMDS及AML中，仅10%病人存在p53基因突变，但在t-MDS中其比例则高达28%-30%，且后者通常与-7、-5或其他复杂染色体核型产生相关，7号染色体异常可引起端粒缩短而造成基因内源性不稳定，产生不良预后；在小鼠试验中发现Sbds基因丢失可导致成骨细胞祖细胞发育障碍，引起脊髓发育不良，细胞微环境的紊乱可诱发造血干细胞缺陷而产生t-MDS；活性氧（ROS）的大量产生造成线粒体功能改变，加速DNA损伤，从而在细胞发育、蛋白质合成、DNA修复、检查点反应等层面产生病理生理改变，诱发t-MDS，而这些因素应当在移植前预处理时加以考虑。
临床实例及启示1不同基线条件下t-MN病人预后差异及IPSS-R积分评估价值年爱尔兰的1项单中心回顾性分析（图2）显示：（a）t-MN总生存率（OS）随时间而陡然下降，5年生存率仅20%左右；（b）实体肿瘤继发t-MN者5年生存率约为50%，而造血系统疾病继发t-MN者5年生存率不足30%（p=0.）；（c）IPSS-R积分为高危、极高危者，5年生存率仅10%，而IPSS-R积分为极低、低或中危者5年生存率超过30%（p=0.）。提示IPSS-R积分系统在t-MN治疗过程中具备较高预后评估价值。
图例t-MN病人生存曲线分析
2原发性乳腺癌患者继发t-MDS预后年，MalmgrenJA总结了1项纳入例原发性乳腺癌患者继发t-MDS的流行病学、治疗及预后研究。结果显示：确诊27例t-MDS患者，其中仅2例干细胞移植后无病生存；原发性乳腺癌t-MDS发病率是普通人群的30倍（RR31.8，95%CI15.0，60.8），且自t-MDS发病至死亡中位生存时间明显缩短（中位生存时间：55：8月，55-74：26月，75+：23月）；通常预后较差。
3中枢神经系统肿瘤与t-MN原发性颅脑肿瘤继发t-MN者罕见，其发生主要与使用烷化剂、拓扑异构酶II抑制剂有关。不过，随着烷化剂的使用和患者生存期延长，烷化剂相关的迟发型毒性反应、骨髓抑制作用愈发明显，患者可能因此继发t-MN。目前中枢神经系统肿瘤生存率仍偏低，患者往往尚未继发t-MN便因原发肿瘤而丧生。然而，可预见的是，随着原发中枢神经系统诊治水平的提升，其继发t-MN者将会增多，这部分的病人有待前瞻性试验评估其继发t-MN风险。
结语综上，诸多因素影响治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）预后，如治疗前器官功能障碍、造血干细胞缺失、骨髓基质受损、慢性免疫抑制状态、反复输血依赖等。根据国际预后积分系统（IPSS）、修订IPSS（IPSS-R）、MDAnderson全球预后评估系统（MPSS）、WHO预后积分系统（WPSS）及t-MDS预后评价系统（TPSS）有助于t-MDS预后评估，结合病人整体状态、活动能力及核型危险分层有助于t-AML预后指导，新型t-MN预后评估模型值得探索。
值得一提的是，在治疗相关性髓系肿瘤（t-MN）中，AML-M3却有罕见的良好预后。t-AML-M3有着独特的临床表现，其染色体核型、分子生物学特点均与其他t-AML截然不同。SangHyukPark认为这与t-AML-M3特有的染色体核型有关，并认为染色体核型是t-AML的最强预后评估因子。复杂染色体核型较单一核型预后差（7.9vs.31.3月，P=0.）及DFS（9.5vs.38.6月，P=0.）。
目前对于t-MN尚无标准化的治疗方案，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）被认为是t-MN的唯一治愈手段。但由于既往放、化疗对造血干细胞的损伤、药物对脏器的累积毒性作用及供者选择使患者接受allo-HSCT治疗受到限制，因此移植前早期HLA配型是必要的。但即使接受allo-HSCT治疗，t-MN患者的预后仍极差。因此，t-MN的治疗应遵循个体化原则。
参考文献
[1]AbouZahrA，KaviAM，MukherjeeS.Therapy-relatedmyelodysplasticsyndromes，orarethey?BloodRev.24（12）.S-X.
[2]ZeidanAM，AlAliN2，BarnardJ.Comparisonofclinicalout白脉软膏对外伤白癜风治疗效果如何北京中科曝光
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