EANO室管膜肿瘤诊断和治疗指南下
成人新诊断颅内室管膜肿瘤的治疗
成人颅内室管膜瘤是罕见的肿瘤，WHOII级肿瘤比WHOIII级肿瘤更常见。
手术是标准治疗的第一步和重要步骤。在大多数研究中，切除程度都是预后最重要的标志之一。在成人WHOII级室管膜瘤的回顾性研究中，5年和10年OS率分别是86.1%和81%。术前KPS、切除程度、肿瘤位置是OS的独立预后因素。GTR（术后3个月MRI上T1增强和T2加权序列上没有肿瘤残留）以及肿瘤位于幕下预示更长的OS。GTR和肿瘤位置也是PFS的独立预后因素。相反的，不全切除预示肿瘤复发和CSF播散的风险上升。然而，对于后颅窝肿瘤，包绕颅神经和脑干血管可能限制肿瘤切除程度。对于肿瘤切除后仍然存在的持续性脑积水，需要进行分流或内镜下脑室切开术。
放疗靶体积的概念在不断变化。过去室管膜瘤患者通常接受脑脊髓放疗。然而，大量的研究证实了局部放疗对室管膜瘤的治疗有效，可以达到良好的局部肿瘤控制，脊髓播散的风险也很低。对成人患者的WHOIII级间变型室管膜瘤以及不全切除的WHOII级室管膜瘤，标准治疗中应该包括术后放疗已达成共识。相反的，术后放疗对于GTR的WHOII级室管膜瘤的作用还存在争议。在两项包含WHOII级颅内室管膜瘤患者的大型回顾性研究中，没有发现放疗和PFS以及OS的明确相关性。然而，在French研究中，肿瘤不全切除的患者接受术后放疗比不接受放疗可以获得更长的PFS和OS。
颅内室管膜下室管膜瘤是罕见的WHOI级肿瘤。手术切除后预期可以获得长期生存，但是边界不清和PFS更短有关。很少有次全切除或部分切除的患者进行术后放疗。
成人颅内室管膜瘤的治疗推荐见表1。
表1成人颅内新诊断WHOII级和III级室管膜瘤治疗的主要推荐
证据级别
推荐水平
推荐手术获得病理诊断；可能时应该GTR。由于发病率，对这一手术有经验的外科医生的术前详细告知是重要的。
II
B
术后进行MRI检查评估切除程度。
NA
GoodPracticePoint
第一次手术切除不满意时应该考虑进行第二次手术。
III
C
由于所有新诊断室管膜瘤患者都存在CSF播散的风险，术后包括脑脊髓MRI检查和CSF细胞学检查的疾病分期是必须的（不早于2-3周）。
NA
GoodPracticePoint
对于WHOIII级的室管膜瘤（间变型）的患者，不论切除程度如何，都推荐进行最高60Gy的术后适形放疗。
II
B
对于WHOII级的不全切除的室管膜瘤，推荐进行54-59.4Gy的术后适形放疗。
III
C
对于CSF和脊髓播散的患者，推荐进行36Gy的脑脊髓放疗（CSI），病变局部最高可到45-54Gy。
IV
GoodPracticePoint
由于存在无症状和/或晚期复发的风险，患者需要长期进行增强MRI随访。
NA
GoodPracticePoint
儿童新诊断室管膜瘤的治疗
一半以上的儿童室管膜瘤发生于年龄＜3岁的小儿中，且2/3的肿瘤位于后颅窝。
手术和放疗是儿童室管膜瘤的主要治疗模式。且手术的切除程度是非常重要的预后因素，但当肿瘤的侵犯后组颅神经和脑干时则会限制手术的切除程度（例如涉及桥小脑角区的后颅窝肿瘤），这些患者的肿瘤很难达到全切。而对于全切的患者，其5年生存率可达70%，而非全切的患者则明显降低。首次手术未全切的患者往往仍需要再次手术治疗。
术后放疗可显著改善儿童颅内室管膜瘤的局部控制率并延长生存率。一项意大利的研究报道未全切的室管膜瘤患者术后放疗预估其7年的局部控制率，无事件生存率，总生存率分别为83.7%，69%和81%。StJude医院的数据显示总剂量59.4Gy，1.8Gy/次的3D适形放疗可显著提高疾病的局部控制率、EFS和OS，且并不会增加患者的认知功能障碍。然而总剂量59.4Gy（1.8Gy/次）的术后放疗仅被推荐应用于年龄＞3岁的儿童，若患者仅有18个月或神经功能状态不佳时则可将放疗计量降低至54Gy。在12-18个月的儿童中也可如此。最近一项针对名患者的回顾性研究发现即使给予59.4Gy的放疗，其主要的复发模式仍是放疗野内复发。因此局部控制仍是主要的治疗目标，有研究者提出在传统放疗的基础上应用大分割立体定向照射治疗作为不能手术全切患者的补充治疗。一项意大利的前瞻性临床研究纳入具有残余肿瘤的患者，术后在放化疗的基础上给予局部8Gy的放疗，研究发现其5年PFS率可达58%。亦有前瞻性研究发现大分割放疗是安全的，但与标准的放疗方案相比无显著的生存获益。
同样应考虑放疗在年幼儿童中的毒副作用，考虑远期的后遗症而限制了调强放射治疗的应用。Merchant和他的同事建立了一个预测智商（IQ）的计量容积数据和临床因素模型，研究发现放疗计量仍是影响IQ最显著的临床因素，即使是＜20Gy的低剂量放疗，对幕上进行放疗会影响患者IQ。质子疗法可作为传统放疗的替代治疗。医院的研究者针对70名接受质子治疗的儿童局部室管膜瘤患者进行研究，中位随访时间为76个月，研究发现其局部控制率和总生存率均非常良好，而且其并发症的发生率亦非常低。质子治疗可能适用于后颅窝的室管膜瘤，其可避免对幕上脑组织和听觉系统造成伤害。而对于幕上的室管膜瘤，其病变往往较大且常发生于年龄＞10岁的儿童，同样适用于质子治疗，有助于减少认知功能的损害，相关的前期研究结果同样令人鼓舞。
然而近期的研究发现质子治疗可导致脑干毒性（包含放射性坏死）。因此建议降低对脑干的放疗计量。亦有研究发现相较于传统的调强放疗，质子治疗组患者发生放疗后相关影像改变的几率更高。需要进一步应用前瞻性研究确认质子治疗的获益和相关风险。在美国一项针对质子治疗的前瞻性研究正进行中（NCT）。
尽管有大量的研究，但化疗的作用仍不明确。由于不愿对非常年幼的儿童应用放疗，因此术后常常给予化疗，而对于年长的儿童，化疗常作为放疗的辅助治疗应用于患者。术后化疗常应用基于依托泊苷、长春新碱、环磷酰胺、铂类药物以及大剂量甲氨蝶呤的各种组合，其反应率为40—50%。化疗常被推荐应用于婴幼儿，特别是当肿瘤位于幕上时。有研究报道＜3岁儿童术后立即给予大剂量适形放疗可使其7年无进展生存率达到77%，尽管其对发育的毒性作用尚在随访研究中。到目前为止，大多数中心针对年龄＞12个月的儿童已经摒弃延迟放疗而用化疗的治疗方案。
2项对比放疗后化疗和放疗后单纯观察的随机研究正在进行中。
有关儿童室管膜瘤的推荐治疗总结见表2、3、4。针对儿童室管膜瘤的前瞻性研究总结见附表。
表2儿童WHOⅡ/Ⅲ级新诊断室管膜瘤相关治疗推荐
证据级别
推荐级别
尽可能的进行手术切除并获得病理诊断。同时应注意手术的并发症，由一个经验丰富的外科医生进行术前咨询并实施手术非常重要
Ⅱ
B
术后应进行MRI检查评估手术切除程度
na
要点
若术后MRI证实有残余肿瘤可进行二次手术切除并尽可能达到全切
Ⅱ
B
由于所有新诊断的室管膜瘤患者具有脑脊液播散的风险，因此应在术后（2-3周后）进行全脑全脊髓的MRI检查以及脑脊液细胞学检查判断疾病情况
na
要点
对于年龄＞18个月的儿童应在术后进行59.4Gy的适形放疗
Ⅱ
B
若患者年龄介于12-18个月或神经功能较差时进行54Gy的适形放疗
Ⅱ
B
年龄＜18个月的儿童可进行单纯化疗，但对于年龄＜12个月的儿童则推荐进行单纯化疗
Ⅲ
C
若患者脑脊液或脊髓证实有播散性的疾病，可进行全脑全脊髓放疗并对局部进行适合患者年龄的增量放疗
Ⅳ
要点
由于患者存在无症状性的或延迟的复发，因此应长期随访并行MRI检查
na
要点
放疗后因持续评估患者的认知以及内分泌功能
na
要点
成人及儿童颅内复发室管膜瘤的治疗
目前尚没有针对复发室管膜瘤的标准治疗模式。然而采用再次手术以及再次放疗的越来越多。
再次手术可显著延长患者的生存期。对于再次手术切除的儿童患者，GTR组患者5年EFS为19%，部分切除为14%，但若未进行手术切除则只有8%。与儿童患者相同，成人患者在复发后亦常再次放疗，其包括全时程的分割放疗、大分割立体定向放疗或质子治疗，其均可达到长时间的控制。
化疗对成人复发室管膜瘤的疗效有限，其仅应用于手术及放疗均应用后的患者。
与其他胶质瘤相同，TMZ被用来治疗成人室管膜瘤患者。一些病例报道联合或单用TMZ可用于治疗复发的WHOII/III级室管膜瘤。一项针对18名复发的WHOII/III级室管膜瘤的回顾性研究发现，在手术和放疗均失败后应用TMZ挽救性治疗可提高疾病的缓解率（22%完全及部分缓解）并延长生存期（PFS：9.69个月，OS：30.55个月），4名缓解的患者均为单纯TMZ化疗组，而大部分患者在应用多个周期TMZ后才出现缓解。相反，另外一项针对WHOII级颅内室管膜瘤患者的回顾性研究发现，若患者对铂类化疗药耐药，应用TMZ后其疗效同样有限，反应率只有4%，PFS只有2个月，OS亦只有3个月。作者认为造成该现象的原因是本研究中所有患者在接受TMZ前经过了多种治疗，而之前的研究在早期即开始应用TMZ。一项单臂的II期临床研究联合应用TMZ和拉帕替尼治疗复发的颅内和脊髓室管膜瘤。拉帕替尼抑制表皮生长因子受体（ErbB1）和人表皮生长因子受体2（ErbB2），该受体表达于室管膜瘤细胞的表面，该研究共纳入50名患者，所有患者对治疗耐受良好，最终研究发现WHOII级患者的中位PFS为45周，而WHOIII级患者为25.3周。治疗的反应率与肿瘤组织中ErbB2mRNA的表达有关。而TMZ治疗室管膜瘤反应不佳的原因可能与室管膜瘤细胞缺乏MGMT启动子甲基化相关，然而即使存在该甲基化，其亦可能与TMZ的反应率无关。
一些研究应用铂类化疗药物（顺铂或卡铂）治疗该类患者。一项针对儿童及成人患者的研究发现相较于亚硝基脲类药物，铂类化疗药更有优势。另外一项针对进展或复发的室管膜瘤患者的回顾性研究发现相较于非铂类药物，铂类药物的反应率更高，但两组之间的PFS和OS无显著差异。其他药物或方案仅应用于单个患者，例如三苯氧胺和异维甲酸。有研究将抗血管治疗的贝伐单抗应用于8名复发的WHOII/III级成人室管膜瘤患者，发现其PFS为6.4个月，而OS为9.4个月。
一项针对儿童复发室管膜瘤的II期研究发现无论采用标准剂量还是高剂量化疗，其反应率均较低。有规律的治疗可使得疾病长期稳定。亦有报道口服依托泊苷或TMZ具有一定的疗效。贝伐单抗联合应用伊立替康或拉帕替尼的疗效较差。而在一些非选择性的患者中应用靶向治疗药物（例如厄洛替尼或舒尼替尼）同样无效。
针对复发室管膜瘤的相关推荐见表3。
表3成人及儿童复发室管膜瘤相关治疗推荐
证据级别
推荐级别
尽可能的进行再次手术切除或再次放疗，然而若第一次手术因重要的功能区而未能全切的患者，再次手术时会面临同样的问题，因此在这些患者中应慎重选择手术治疗
Ⅲ
C
对于复发的室管膜瘤患者，若不适合继续进行局部治疗，可进行化疗，特别是体力状态较好的患者
Ⅲ
C
对于成人患者可进行铂类或TMZ化疗（毒性反应较低），应进行相应的临床研究对其进行评估
Ⅳ
要点
对于儿童患者，应基于前期的治疗选择化疗药物，同样应进行相应的临床研究对其进行评估
na
要点
脊髓室管膜肿瘤的治疗
相比儿童，脊髓室管膜肿瘤在成人更多见。包括WHOI级的室管膜下瘤和MPE，和WHOII和III级（间变型）室管膜瘤。相比脊髓星形细胞瘤，脊髓室管膜瘤预后更好，但是除GTR外影响预后的因素尚不确定。显微技术的进步允许整块GTR代替分块STR作为脊髓室管膜瘤的标准治疗。大部分GTR病例可获得好的功能结局。因为好的功能结局与较小的肿瘤体积和手术时好的神经功能状态相关，所以应在疾病的早期阶段考虑手术切除。因为脊髓或神经根受浸润导致肿瘤不能GTR时，可以采用术后局部放疗。最近的文献回顾例接受手术且知道切除程度（GTR和STR）术后接受或未接受放疗的WHOII和III室管膜瘤。多因素分析后，切除程度和肿瘤级别是影响OS和PFS的独立预后因素，且放疗影响STR患者的PFS：仅单独接受手术的STR患者中位PFS为48月，而STR后放疗的患者可达96月。放疗的最优剂量仍存在争议，研究显示剂量大于50Gy可获得更好或相等的结果。
关于传统化疗，一项10例复发室管膜瘤的小研究报道持续口服依托泊苷耐受性良好且可能获得积极结果。贝伐珠单抗在一些患者可获得临床获益，尽管MRI改变并不符合放射肿瘤反应的当前标准。
脊髓室管膜瘤治疗的相关推荐见表5。
表5WHOII和III级脊髓室管膜瘤治疗的关键推荐
证据分类
推荐水平
脊髓室管膜瘤手术全切
II
B
术后MRI评估切除程度
n.a
好的实践点
因为所有新诊断的室管膜瘤患者均存在脑脊液播散风险，术后（不早于2-3周）应进行疾病分期，包括脑脊髓MRI和脑脊液细胞学
n.a
好的实践点
WHOIII（间变型）室管膜瘤病例，不论切除程度，术后推荐给予45-54Gy放疗
III
C
全切后的WHOII级室管膜瘤病例，推荐观察
III
C
未完全切除的WHOII级室管膜瘤病例，推荐术后给予45-54Gy的局部放疗
II
B
因为存在无症状和/或迟发复发的风险，患者应接受长期增强MRI随访
n.a
好的实践点
大的MPE的回顾性研究已完成，包括一项例患者的大的多中心研究结果显示10年OS92.4%，5和10年的PFS分别为69.5%和61.2%，MPE复发在局部占84%，在9.3%的患者观察到软脊膜播散。切除程度是预测局部控制的主要独立因素，而更年轻（＜36岁）则是负性预后因素。但是，形状不规则、与神经根周围粘连、粘液样基质的产生、特别在终丝，导致术后神经功能受损的风险造成GTR困难。手术中囊变与复发强相关。一项SEER例患者的研究证实10年OS超过90%。与终丝或马尾区域MPE相比，骶骨前的MPE预后更差。
相比单独手术的患者，术后接受放疗，特别是高剂量（＞50Gy）的患者显示耐受性良好且没有大的迟发毒性反应，可增加局部控制和PFS（10年PFS40%-70%）。一项小的研究显示相比单独GTR，成人脊髓MPEGTR随后接受辅助放疗的患者有更好的局部控制。但需要前瞻性的证实数据。
MPE很少见于儿童。尽管在接受治疗后患者频繁出现肿瘤播散、局部复发或疾病进展，SEER数据库的5年和10年0S仍为97%和95%。最近的一项医院的研究显示STR或GTR后接受放疗的患者局部失败显著减少。一项更小的研究也证实相比单独GTR手术加放疗有良好的局部控制。
MPE的治疗推荐见表6
表6WHOIMPE治疗的关键推荐
证据分类
推荐水平
只要可行推荐全切
II
B
术后MRI评估切除程度
n.a
好的实践点
因为所有新诊断的患者均存在脑脊液播散风险，术后（不早于2-3周）应进行疾病分期，包括脑脊髓MRI和脑脊液细胞学
n.a
好的实践点
未完全切除的WHOII级室管膜瘤病例，推荐术后给予≥50Gy的放疗
II
B
复发病例，考虑给予再次手术、再次放疗和化疗
III
C
因为存在无症状和/或迟发复发的风险，患者应接受长期增强MRI随访
n.a
好的实践点
新的分子亚组：对治疗意义
前面提到的国际分子分型分出室管膜瘤的9个分子亚型，3个中枢神经系统的解剖构成：脊髓（SP），后颅窝（PF），幕上区域（ST）。每个部位的一个亚组对应WHOI级室管膜下瘤（SEs：SP-SE，PE-SE，ST-SE），只在成人出现，而其他的2个分子亚组主要在脊髓，对应的组织学诊断为MPE（SP-MPE）和WHOII-III级室管膜瘤（SP-EPN）。
室管膜瘤的2个分子亚型见于后颅窝，命名PF-EPN-A和PF-EPN-B（组A和B）。PF-EPN-A肿瘤主要见于幼儿和年少儿童，常见于侧方位置且全切困难，与高复发率相关。相反，PF-EPN-B则多见于大龄儿童和年轻成人，且预后更好。最近的一项针对4个不同PF-EPNs人群的回顾性研究数据显示无论组A或B的患者均能从GTR获益，但生存率分析次全切的PF-EPN-A预后差，即使行放射治疗。此外，接受GTR的PF-EPN-B即使未进行辅助放疗，大部分人群也不会复发。基于这些数据，多学科国际研讨会的参与者们同意大于12月的PF-EPN-A患者，最大范围安全切除和局部放疗应作为标准治疗。此外，由于肿瘤位置的挑战，患者可从经验丰富外科医生的专科中心治疗获益。相反，GTR的PF-EPN-B患者，应该进行一项标准局部放疗与观察对比的随机临床试验。
许多ST-EPN特征性表现C11orf95和RELA基因融合（ST-EPN-RELA），儿童和成人均可见到。回顾性研究显示这些肿瘤预后差，切除程度与结局并无显著相关。因此这部分患者推荐术后放疗。ST-EPN另外的分子亚组包含YAP1基因的重复性融合，多见于小儿患者，显示较好的预后。染色体1q的获得出现在PF-EPN-A、PF-EPN-B和ST-EPN-RELA肿瘤的亚型，且显示为独立的负性预后因素。
总之，所有这些有不同预后的分子亚型有希望从不同的个体化治疗中获益。
医院胶质瘤中心冀培刚，刘竞辉编译，王樑教授审校
Ref：RobertaRudaetal.EANOguidelinesforthediagnosisantreatmentofependymaltumors.NeuroOncol.Nov29.doi:10./neuonc/nox.
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