通过调节胆固醇代谢增强T细胞抗肿瘤免疫功
背景
一提到胆固醇，人往往会认为胆固醇是不好的东西。每个硬币都有两面性。从反面来看，人体内胆固醇过多的堆积会导致动脉粥样硬化进而导致冠心病、肾功能减退、中风、糖尿病等疾病的发生。从正面来看，胆固醇是动物组织细胞所不可缺少的重要组成成分，它不仅参与形成细胞膜，而且是合成胆汁酸，维生素D以及甾体激素的原料。年《Nature》上发表的“potentiatingtheantitumorresponseofCD8+Tcellsbymodulatingcholesterolmetabolism”为我们理解代谢调控T细胞免疫应答，打开了一扇窗，让我们搭上这班快车，一起来领略一场科学的头脑风暴。
CD8+T细胞被称为杀伤性T细胞，它能特异性地识别和杀死病毒感染的细胞，其在抗肿瘤免疫中发挥着重要的作用，被称为是防御大军中的“精锐部队”，但是狡猾的肿瘤细胞常常能使出各种“招数”，来抑制T细胞的战斗力，从而躲过它的攻击。近几年大热的免疫检查点抑制剂虽有一定效果，但是治疗效果仍然有限。当肿瘤大敌汹涌而来，如何激发和提高人体天然防御大军的战斗力，是人们一直在思考的问题。许琛琦和李伯良两个课题组一直在代谢通路中寻求突破，探索新的肿瘤免疫治疗手段来进一步改善疗效。胆固醇是细胞膜构成的重要组成成分，它对T细胞受体聚类和形成免疫突触有重要的作用。所以，作者大胆猜测是否调节胆固醇代谢能增强CD8+T细胞的抗肿瘤作用。
抑制胆固醇酯化，促进CD8+T细胞的功能
作者首先研究了活化的CD8+T细胞胆固醇代谢的重编程，整个细胞和细胞膜的胆固醇水平都升高了。负责胆固醇合成和转运的基因上调了，负责胆固醇外排的基因下调了，游离胆固醇增加了。最终作者选择ACAT1这个胆固醇酯化的关键酶作为贯穿全文的关键落脚点，ACAT1能将游离的胆固醇转化为胆固醇酯储存起来（图a）。当给予ACAT1的抑制剂后（如CP，或K）可以显著增强CD8+T细胞的杀伤效能。
条件性敲除T细胞中的ACAT1基因能增强CD8+T细胞的效能
在基因敲除的小鼠模型中，ACAT1缺陷的CD8+T细胞比野生型CD8+T细胞有更强的杀伤效能。然后作者使用皮肤癌和肺癌模型检测ACAT1缺陷的CD8+T细胞的抗肿瘤效果。结果表明T细胞ACAT1条件性敲除的小鼠肿瘤长得更小，小鼠生存期更长。肿瘤接种第16天时，ACAT1条件性敲除的小鼠的CD8+T细胞数量更多，杀伤效能更强，CD8+/CD4+比值更高，Ki-67水平更高。
细胞膜上的胆固醇调控T细胞受体聚类，形成免疫突触
ACAT1条件性敲除的小鼠CD8+T细胞膜上的胆固醇水平明显高于野生型小鼠的CD8+T细胞。我们已知T细胞受体的形成需要胆固醇，所以作者猜想是否细胞膜上胆固醇水平的增高有助于促进T细胞受体信号的传递，进而发挥杀伤作用。然后，作者通过高速超分辨率成像技术观察到ACAT1条件性敲除的小鼠CD8+T细胞上形成的T细胞受体更大。作者又通过活细胞成像技术发现ACAT1条件性敲除的小鼠CD8+T细胞上的突触更成熟更完整，形成速度更快更高效。这就解释了ACAT1条件性敲除的小鼠CD8+T细胞杀伤效能更强的原因。
ACAT1抑制剂阿伐麦布用于肿瘤免疫治疗
最后作者用药物检测了ACAT1是否是肿瘤免疫治疗的合适靶点。选择阿伐麦布（Avasimibe）这个ACAT1抑制剂来观察，该药物之前在用于治疗动脉粥样硬化的临床试验中显示出良好的安全性。在小鼠黑色素瘤模型中，腹腔多次注射阿伐麦布后能控制肿瘤的进展并延长生存期，增强CD8+T细胞上的T细胞受体。联合阿伐麦布和抗PD-1抗体的治疗在控制肿瘤进展和延长生存期方面表现比单一疗法更好。阿伐麦布和抗PD-1抗体通过不同的通路增强肿瘤免疫治疗的效果。除了小鼠黑色素瘤模型外，在小鼠Lewis肺癌模型中阿伐麦布也有很好的抗肿瘤效果。
结语
整篇文章环环相扣，言简意赅，逻辑性强，数据充足。作者紧扣时代的脉搏，将免疫和代谢两大最热门的学科整合在一起，将胆固醇调控T细胞发挥免疫应答的新机制娓娓道来，全文充满了启发性。全文另一个亮点就是ACAT1抑制剂“阿伐麦布”这一老药新用。辉瑞公司开发的阿伐麦布，用于治疗早期的动脉粥样硬化，其肿瘤免疫治疗的创新应用也是首次被发现。该研究从全新的角度研究T细胞的抗肿瘤调控，发现调控T细胞的代谢检查点可改变其代谢状态及抗肿瘤活性，并鉴定出ACAT1为肿瘤免疫治疗的潜在靶点，阿伐麦布可以通过不同的机制来弥补免疫检查点抑制剂的不足，为肿瘤免疫治疗提供了新的思路和方法。
肿瘤免疫疗法已成为一种越来越成功的治疗晚期癌症患者的手段。T细胞在感染性疾病、自身免疫性疾病和肿瘤中发挥宿主免疫应答的关键作用。T细胞的活化需要来自免疫和生长因子的双重信号。营养和代谢信号的改变会影响T细胞的命运和免疫功能。目前对细胞代谢如何影响T细胞的抗肿瘤活性，以及如何通过代谢调控来提高肿瘤免疫应答的研究还比较有限。虽然科学家们在过去的几年中已经取得了令人鼓舞的成绩，但在攻克肿瘤的漫漫征途上仍然任重而道远。
代谢是生物体内化学反应的总称，而代谢调控是细胞和机体的核心事件，它决定着细胞的生长、发育、分化和组织器官功能。代谢的调控机理在很大程度上决定着具体的代谢通路的活性，以及在具体的生理及病理条件下如何受内外环境的影响而精确调控。代谢调控失衡，即代谢紊乱是导致糖尿病、脂肪肝、心血管疾病、癌症、老年痴呆等多种重大疾病的致病性因素。阐明代谢调控的规律，揭示代谢紊乱的成因及发病机理是当前生命科学和医学研究的核心热点领域，也是关系国计民生的重大需求。此外，受生命科学领域的一系列新技术、新方法（如基因组、蛋白质组、代谢组、脂质组技术及影像技术）的推动，近年来代谢研究进入了一个新的发展阶段，重大发现层出不穷地涌现，并寄希望在肿瘤治疗领域取得新的进展。
（编译翁梅琳审校缪长虹）
原始文献
YangW,BaiY,XiongY,etal.PotentiatingtheantitumourresponseofCD8(+)Tcellsbymodulatingcholesterolmetabolism.Nature.Mar31;():-5.doi:10./nature.
“论肿道麻”系列回顾
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23.对鸡蛋、大豆、花生过敏者是否对丙泊酚也过敏
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30.炎症或肿瘤条件下肿瘤细胞和免疫细胞代谢的异同
31.围手术期的表观遗传学
32.围术期体温调节与热平衡
33.论肿道麻之国庆中秋寄语
34.肿瘤治疗的潜在靶点：线粒体活性氧
35.脊柱手术术中脑氧和术后认知功能障碍
36.代谢和免疫反应与肿瘤的关联
37.细胞外囊泡在肿瘤恶性进程中的作用
38.结肠癌术后早期内皮功能是否受到影响
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