恶性肿瘤靶向治疗药物和化疗药物相关个体化

作者：许晓跃陈建魁

军医院检验科

恶性肿瘤的基因表达和突变状态与抗肿瘤治疗疗效和预后密切相关。多种靶向药物、化疗药物都是通过作用于信号传导通路中的特定基因位点而发挥药效的，信号传导通路中的基因的突变和表达状态与药效及毒副作用密切相关。肿瘤个体化治疗是以疾病靶点基因诊断信息为基础，以循证医学研究结果为依据，通过对相关基因检测来制定个性化的治疗方案，从而可以显著提高治疗的有效率，减少药物毒副作用。目前，越来越多的分子检测已被用于指导个体化用药，通过检测肿瘤患者生物样本中生物标志物的基因突变、基因SNP分型、基因及其蛋白表达状态来预测药物疗效和评价预后，指导临床个体化治疗，能够提高疗效，减轻不良反应，并已被列入NCCN、FDA和CFDA指南中。现将常用靶向药物和化疗药物个体化检测相关进展综述如下。

一、常用靶向药物个体化治疗靶点及相关检测技术

EGFR是原癌基因c-erbB1的表达产物，广泛存在于上皮来源的肿瘤中，是表皮生长因子受体（HER）家族成员之一。该家族包括HER1（erbB1，EGFR）、HER2（erbB2，NEU）、HER3（erbB3）及HER4（erbB4）。EGFR信号通路通过EGFR与配体结合后活化，水解ATP，通过两条途径传递信号至细胞核：一条为RAS-RAF-MAPK途径，一条为PI3K-AKT-mTOR途径，引起胞核内基因转录增加，与肿瘤分化、抑制凋亡和转移等密切相关，在肺癌发生、发展中起重要作用。

Ras癌基因家族由K-ras、H-ras、N-ras组成，编码P21蛋白；其同源基因参与EGFR下游信号通路，与细胞的生长、分化等密切相关。多种恶性肿瘤细胞存在KRAS突变，如肺癌、大肠癌。Ras基因突变可导致细胞内转导系统持续开放，促进恶性肿瘤细胞的生长和扩散，且不受上游EGFR的信号影响。

C-KIT基因位于人染色体4q11-21，属于原癌基因，编码一个KD的跨膜酪氨酸激酶受体(tyrosinekinasereceptor，RTK)蛋白，命名CD。其第1号外显子编码起始密码子和信号肽，第2-9号密码子编码膜外配体结构域，第10号外显子编码疏水跨膜结构域，第11-20号外显子编码膜内结构域。其中11号外显子编码近膜区段。C-KIT受体属于III型RTK家族，分布于细胞表面，可以用CD单克隆抗体检测，与血小板衍生生长因子受体(platelet-derivedgrowthfactorreceptors，PDGFR)有很强的同源性。

PDGFR是分子量为kD的单链膜糖蛋白，细胞外配体结合区含5个免疫球蛋白样结构域，具保守的半胱氨酸残基，单一跨膜片段；胞内的酪氨酸激酶区断裂处，为亲水氨基酸插入序列。受体分子由α，β两种亚基组成，成熟后的PDGFR以二聚体稳态形式(αα，αβ，ββ)与配体PDGF(platelet-derivedgrowthfactor，PDGF)的相应异构体(PDGF-AA，AB，BB)结合。结直肠癌组织中PDGFRα和PDGFRβ均有表达分布，PDGFRα分布于结直肠正常组织、息肉组织及肿瘤组织上；PDGFRβ表达于肿瘤细胞、肿瘤间质细胞和微血管细胞（包括微血管周细胞）上。

随着分子生物学研究技术的不断更新，肿瘤个体化治疗所依赖的基因改变和分子分型日趋精细和科学化。

在结直肠癌的个体化治疗中，KRAS（Kirstenratsar







































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