晚期卵巢上皮性癌新辅助化疗若干问题的思考
选自：中华妇产科杂志年2月第53卷第2期第73-76页
作者：李力陈昌贤
我国的癌症统计数据显示，年卵巢上皮性癌（卵巢癌）的新发病例高达例，死亡病例高达例，由于卵巢癌起病隐匿，缺乏有效的早期筛查手段，早诊、早治极为困难，70%的患者就诊时已为晚期，是病死率最高的女性生殖系统恶性肿瘤[1]。晚期卵巢癌的治疗以手术为主化疗为辅，化疗在晚期卵巢癌的治疗中占据着重要的地位。根据治疗的目的，化疗可分为新辅助化疗（neoadjuvantchemotherapy，NACT）、辅助化疗和姑息化疗。长期以来，初始肿瘤细胞减灭术（primarydebulkingsurgery，PDS）以及术后6～8个疗程的辅助化疗被认为是晚期卵巢癌的标准治疗方案。至今为止，这一治疗模式仍被美国所推崇。当然，临床上往往也会碰到特殊情况，比如对于肿瘤较大、无法立即手术的Ⅲ～Ⅳ期[国际妇产科联盟（FIGO）的手术病理分期]卵巢癌患者，美国国家综合癌症网络（NCCN）临床实践指南推荐先应用NACT（Ⅰ类证据），再接受间歇性肿瘤细胞减灭术（intervaldebulkingsurgery，IDS）[2]。年，1项来自于墨西哥的研究[3]显示，接受NACT+IDS的Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者更容易达到满意减瘤的手术效果，其肿瘤的完整切除（即肉眼无残留灶）率高达64.5%，而PDS的完整切除率仅为35.5%；接受NACT+IDS的患者出现手术部位感染、深静脉血栓、肺炎、肺栓塞等并发症的发生率分别为8.7%、5.1%、2.7%和0，低于接受PDS的患者（分别为12.7%、8.9%、2.7%和1.7%）。经过多年的临床实践探索，NACT在晚期卵巢癌患者中的疗效得到充分的肯定，也得到FIGO、NCCN、欧洲肿瘤内科学会（EuropeanSocietyofMedicalOncology，ESMO）和国际妇科癌症协会（InternationalGynecologicCancerSociety，IGCS）等权威学术组织的推荐。但是，在临床实践中关于NACT的应用仍存在诸多有争议的问题，国际上尚未达成共识，本文将对这些问题进行阐述，旨在引起广大妇科肿瘤医师的重视和深入思考，并促进NACT的合理应用和临床研究。
一、晚期卵巢癌应接受多少个疗程的NACT和辅助化疗
NCCN指南推荐卵巢癌患者至少接受6个疗程的化疗，包括IDS后不少于3个疗程的辅助化疗，但是却没有明确推荐NACT的疗程数。那么，晚期卵巢癌应接受多少个疗程的NACT呢？这个问题临床上争议较多，目前也无统一的说法，导致NACT的应用一片混乱。临床医师主要根据自身经验来判断NACT的应用时机和疗程数，所以，有时难免会出现NACT的应用不足或过度的现象，使后续治疗陷入困境之中。
NACT的应用不足，难以改善IDS的手术质量，肿瘤也难以达到完整切除，而NACT的滥用势必造成肿瘤耐药的发生，患者预后反而更差。关于NACT的最佳疗程数这一问题历来备受争议。有学者认为，NACT一般为1～3个疗程，多则无益。Colombo等[4]的研究显示，接受4个疗程以上NACT的Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者，尽管手术能达到完整切除肿瘤的程度，但患者预后依然较差；NACT最适宜的化疗疗程数不应超过4个，这一结论与Xu等[5]的研究结果一致，过多的NACT疗程数（≥5个）将会导致患者的无进展生存时间（PFS）缩短至12.3个月。分析其原因，可能是过多的NACT诱导肿瘤耐药的产生，从而让患者的预后变得更差。适当的NACT疗程数是患者接受IDS时能达到完整切除肿瘤的保证。尽管如此，临床上多疗程甚至多方案NACT的现象并不少见，这种情况往往是不得已而为之。这类患者术前化疗即出现化疗抵抗（即原发性耐药），预后极差，根本无法手术切除肿瘤。
NCCN指南的化疗原则中，卵巢癌初始化疗疗程数由以往6～8个更改为现在的6个（Ⅰ类证据），而对于接受NACT+IDS的患者，IDS后3个疗程的辅助化疗是必须的，那么，更多疗程的化疗是否能起到巩固疗效的作用呢？目前并无相关研究数据支持这一结论。盲目增加化疗疗程数或更换化疗方案则可能导致过度治疗，得不偿失。
二、晚期卵巢癌NACT选用何种方案和给药途径
经过30多年的临床试验和实践摸索，化疗药物从20世纪80年代烷化剂发展至今有包括铂类药物和紫杉醇类药物在内的多种药物可供晚期卵巢癌患者选择。晚期卵巢癌的一线化疗方案有以铂类药物为基础的联合方案、紫杉醇单药方案和铂类药物单药方案等。1项荟萃分析[6]比较了晚期卵巢癌常用的8个不同化疗方案的短期疗效，该研究纳入了12个随机对照研究，化疗方案包括紫杉醇+卡铂（PC）方案、吉西他滨和卡铂（GC）方案、卡铂单药方案、聚乙二醇脂质体多柔比星+卡铂方案、紫杉醇单药方案、PC+拓扑替康方案、PC+表柔比星方案以及多西他赛+卡铂（DC）方案，结果发现，联合化疗方案尤其是PC方案，在总反应率和肿瘤控制率方面明显优于卡铂单药方案，相比于紫杉醇或卡铂单药方案而言，PC方案对晚期卵巢癌更有效；从化疗疗效和药物副反应来考虑，PC方案也是NCCN指南推荐应用于卵巢癌化疗中的一线经典方案。有研究表明，PC周疗方案比标准的3周方案更能延长患者的PFS[7]。从现有的研究数据来看，推荐NACT使用PC方案，至于是否周疗方案更加有效，需要更多的临床研究证实。
NACT的常用给药途径包括全身静脉化疗和腹腔灌注化疗两种。从理论上来讲，全身静脉化疗可以杀灭潜在的血管内癌栓，更适合于合并远处转移的患者；而腹腔灌注化疗则有利于控制腹水的生成，更适合于合并腹水的患者。常用的全身静脉化疗方案均可应用于NACT中，关于晚期卵巢癌NACT使用腹腔灌注化疗方案的国内外研究数据甚少，也没有相关的研究数据证实哪种给药途径更有利于后续IDS的实施和满意减瘤。
三、晚期卵巢癌NACT后还有必要手术吗
长期以来，初始手术治疗在晚期卵巢癌的治疗中占据着主导地位。完整切除肿瘤是晚期卵巢癌手术治疗追求的目标。遵循Munnel教授倡导的“最大限度的外科手术”（maximumsurgicaleffort）”理念[8]，应尽量切除肿瘤的原发病灶和一切转移病灶，包括胃、肠管、阑尾、肝脏、脾脏、横膈、膀胱、胰腺、大网膜、小网膜等部位的转移病灶，争取达到完整切除肿瘤，为后续辅助化疗创造条件。Sioulas等[9]的1项回顾性研究发现，接受PDS的Ⅲc期卵巢癌、输卵管癌或腹膜癌患者的满意减瘤率可以达到74%，术后无肉眼残留灶患者的PFS为26.7个月，总生存时间（OS）为83.4个月；而无法达到满意减瘤患者的PFS仅为13.6个月，OS仅为38.9个月。
也有越来越多的证据表明，晚期卵巢癌患者初始手术治疗倘若能达到完整切除肿瘤，则患者生存获益将最大化。
术后残留灶大小是影响卵巢癌患者预后的主要因素。不管是PDS还是IDS，完整切除肿瘤都是减瘤手术追求的目标。Kehoe等[10]的开放式随机对照非劣效性临床试验（CHORUS）研究于年发表在Lancet上，该临床试验在英国和新西兰的87家医院中进行，共纳入例疑为Ⅲ、Ⅳ期的卵巢癌患者，并随机分为两组，初始手术组患者接受PDS和6个疗程化疗的标准治疗，初始化疗组先接受3个疗程NACT再接受IDS，然后完成3个疗程的术后辅助化疗，该研究至少证实，适当的NACT疗程数有利于减少IDS的术后残留，并降低患者的早期死亡风险，其疗效并不劣于PDS。当然，也有学者担心多疗程、多方案的NACT可能会导致晚期卵巢癌患者错过减瘤手术的最佳时机，或者患者接受多疗程NACT（如化疗疗程数≥5个）之后再进行手术治疗，就算手术能达到完整切除肿瘤也未必有意义，患者预后反而更差。因为术前化疗有可能干扰手术时对肿瘤侵犯范围的判断，导致手术未能达到真正的完整切除肿瘤，从而增加铂类药物耐药及复发的风险。此外，患者接受NACT+IDS之后，并无充分的数据证实其远期生存能够获益。也就是说，接受NACT之后再手术治疗，是否能提高晚期卵巢癌患者的OS和PFS，并不确切。就短期疗效而言，合理应用NACT能改善手术质量，使肿瘤更容易达到完整切除，并且避免不必要的器官切除，降低手术并发症的发生率，甚至可能降低晚期卵巢癌患者的早期死亡风险。
四、NACT的耐药问题
化疗耐药是晚期卵巢癌患者预后差的主要原因，这也是应用NACT过程中不容忽视的问题。肿瘤的化疗耐药有原发性耐药和获得性耐药两种情况，前者表现为刚开始化疗即出现抵抗现象，即对化疗药物天然不敏感；后者则表现为化疗初期显效，但化疗过程中逐渐出现抗药性，同时可能对其他结构各异、作用机制不同的化疗药物产生交叉耐药。大约15%的高级别卵巢浆液性癌患者术前化疗即出现抵抗现象（原发性耐药），预后极差，而更多的患者化疗之后主要表现为铂类药物耐药现象（获得性耐药）。daCosta等[11]对例Ⅲc～Ⅳ期卵巢癌患者的回顾性分析显示，PDS组铂类药物耐药患者的第1次复发时间为80.8个月，明显长于IDS组的39.3个月；PDS组铂类药物敏感患者的第1次复发后再次予铂类药物为基础的化疗，其总反应率为87.2%，高于IDS组的68.0%。术前化疗有可能导致TP53基因KN位点突变，容易诱导晚期卵巢癌患者的铂类药物耐药，并且增加肿瘤术后的复发风险[12]。不可否认的是，对某些患者而言，合理应用NACT有可能提高肿瘤的完整切除率，有助于满意减瘤手术的实施，从短期疗效来看，利大于弊。但是，欠规范的NACT有促进卵巢癌化疗耐药形成的风险，易使患者的预后不良。
五、迫切需要开发出更为有效的个体化治疗方案
美国年的资料显示，30年来，卵巢癌患者的5年生存率由—年的36%提高到—年的46%[13]，这主要得益于手术理念的不断革新和化疗药物的不断改进。但是，70%的患者经过初始治疗后终究会复发，治疗效果不尽如人意。卵巢癌是一类复杂多变的肿瘤性疾病，具有明显的肿瘤异质性，针对此，迫切需要开发出更为有效的个体化治疗方案，以改善晚期卵巢癌患者的预后。年的1项荟萃分析[14]建议，根据肿瘤扩散模式（反映肿瘤的生物学行为）、化疗反应和预后将晚期卵巢癌分为5类，在PDS与NACT+IDS之间做出更合理的决策，个体化选择治疗方案；不主张多疗程化疗，因为化疗的滥用容易造成继发性耐药的发生。无独有偶，美国安德森癌症中心（MDAndersonCancerCenter）此前也提出了晚期卵巢癌的个体化治疗方案[15]，针对不同患者采取不同的治疗方案，很好体现了精准治疗理念的精髓。该个体化治疗方案要求手术医师必须经过严格的专业培训，通过两名专业手术医师采用腹腔镜对患者进行诊断性评估，以预测卵巢癌患者达到完整切除肿瘤的可能性，通过同行互评方式确保预测的准确性，进而判断患者的初始治疗方案究竟选择PDS还是NACT，从而避免不必要的剖腹探查手术。倘若患者NACT疗效不明显，还可以通过分子检测比较化疗前后同一部位活检标本的适应性变化，判断肿瘤对化疗药物的敏感性，及时更换化疗方案，达到精准化疗的目的。
综上所述NACT能够改善手术质量，提高满意减瘤手术的概率，其短期疗效得到学术界的肯定和认可，并应用于晚期卵巢癌的初始治疗。一般而言，1~3个疗程的NACT较为适宜，最好不超过4个疗程，滥用NACT势必诱发肿瘤耐药，造成患者预后不良，这点需引起每位妇科肿瘤医师的高度重视和警惕。合理、规范应用NACT，制定适合国情的临床实践指南，是改善患者预后的保障。经过30多年的研究和探索，不断革新手术理念和改进化疗方案，让临床医师看到了晚期卵巢癌治疗的曙光。基于精准理念的个体化治疗方案有望突破晚期卵巢癌初始治疗的“瓶颈”。
参考文献：略
本文编辑：姚红萍
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