CellRes化疗药物诱导凋亡的新

大家好，我是MM。今天为大家介绍一篇近期发表在CellResearch上，关于DNA损伤诱导管状内质网扩张的文章，题目为DNAdamagetriggerstubularendoplasmicreticulumextensiontopromoteapoptosisbyfacilitatingER-mitochondriasignaling。本文的通讯作者陈建国和滕俊琳教授来自北京大学生命科学院，该课题组致力于细胞分子生物学研究。

内质网（ER）由核膜、核周的片状（sheet）和外周的管状（tubular）网络构成。ER和线粒体通过线粒体相关的ER膜（MAM）蛋白在特定的区域紧密连接，调节着多种细胞过程，如Ca2+转运和细胞凋亡。然而，在不同的生理或病例条件下，例如DNA损伤，ER形态和ER-线粒体信号是如何被动态调控的，尚不清楚。

在本文中，作者发现DNA损伤会使外周的管状ER发生明显的扩张，这个过程依赖于p53介导的转录激活ER形成蛋白REEP1/2和EI24。进一步，该过程会促进ER和线粒体的连接，Ca2+从ER转运至线粒体，及DNA损伤诱导的凋亡。因此，作者通过研究揭示了一种新型的由ER形变介导的DNA损伤反应通路。该项研究或可为癌症治疗提供全新的思路。

首先，为了确定DNA损伤是否影响ER形态，作者通过表达ER腔定位的荧光质粒（mCherry-ER），并使用DNA损伤药物依托泊苷、喜树碱或阿霉素，评估了ER分布区域的变化。在被检测的36个哺乳动物细胞系中，30个细胞系暴露在DNA损伤药物下，ER的总分布面积显著上调，表明ER扩张是哺乳动物细胞DNA损伤反应的共同特征。（见下图）

Fig.1aDNA损伤引起哺乳动物细胞系内质网扩张

随后，作者重点研究了COS7和U2OS细胞，它们被广泛用于ER形态研究。Airyscan共聚焦显示依托泊苷给药8h左右管状ER开始扩张，15h达到了最大值。为了具体分析ER的形态变化，作者通过免疫荧光标记RTN4（管状ER标志物）和Climp63（片状ER标志物），发现给予DNA损伤药物后，RTN4/Climp63的体积比显著增加，表明DNA损伤诱导管状ER延伸。

进一步，将喜树碱与靶向凋亡不同步骤的凋亡抑制剂联用，发现ER的外周/核周比率仍增加，因而排除了管状ER扩张是DNA损伤诱导的凋亡的继发作用的可能性。接下来，几种诱导凋亡的处理方法，包括氨基酸消耗、H，内质网应激诱导剂TM和TG以及TNFα,均未引起外周/核周ER比率的增加，表明管状ER扩张是DNA损伤的特定要素。（见下图）

Fig.1b-hDNA损伤诱导管状ER扩张

值得一提的是，在所有被检测的细胞系中，只有p53缺陷型细胞（如Hep3B和Huh7）在DNA损伤药物处理后不能进行管状ER扩张，表明DNA损伤诱导的管状ER扩张是依赖于p53的。机制研究随后证实：p53介导DNA损伤诱导的管状ER延伸，且REEP1/2和EI24是p53的下游靶标。（见下图）

Fig.2p53介导DNA损伤诱导的管状ER扩张

总之，这篇文章首次揭示了DNA损伤后ER显著的形态学变化，为DNA损伤药物提供了新的靶细胞器。

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