肿瘤整合治疗中免疫联合治疗的机制与策略

来源：肿瘤防治研究杂志,年,第47卷第11期

王志高,方祁琪,高飞,李庆霞

作者单位：石家庄，医院肿瘤四科

,47(11):-.DOI:10./j.issn.-..19.

作者简介

李庆霞

医学博士，医院肿瘤四科主任，主任医师，教授，河北医科大学、华北理工大学、河北北方学院肿瘤学硕士研究生导师。世界中医药联合会肿瘤精准医学专业委员会副会长、中国医药教育协会消化道疾病专业委员会常委、华人肿瘤放射治疗协作组(CRTOG)执行委员会委员、中国抗癌协会肿瘤心理学专业委员会委员、中国抗癌协会肿瘤放疗专委会直肠癌学组委员。

主研、参加“国家自然科学基金”、“河北省科技厅项目”等国家和省部级课题十余项，发表论文50篇，其中SCI论文6篇。先后完成省、厅级科研项目9项，获陕西省科技奖励一等奖1项；河北省科技进步三等奖1项；河北医学科技一等奖3项；浙江省中医药科学技术创新奖1项。

随着肿瘤免疫微环境研究的深入，以程序性死亡蛋白1(PD-1)/程序性死亡蛋白配体1(PD-L1)抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂在多种肿瘤的治疗中取得了可喜的结果。但单用免疫治疗药物的疾病反应率较低，整合治疗是肿瘤治疗的发展趋势。PD-1/PD-L1抑制剂与化疗、放疗、酪氨酸激酶抑制剂(TKI)、抗血管新生药物等的联合治疗策略正在积极探索中。本文就相关联合方案的机制及进展进行综述。

免疫检查点抑制剂；肿瘤；联合治疗

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引言

随着社会的发展，恶性肿瘤发病率逐年升高。美国癌症协会预测年将会新增余万例肿瘤患者[1]。癌症也是严重危害中国居民健康的疾病之一。随着医学的迅猛发展，许多肿瘤的治疗手段及疗效也取得了长足的进步，除手术、放疗及化疗三大经典治疗手段外，靶向和内分泌治疗等也取得了良好的治疗效果。但肿瘤的治疗，尤其是晚期肿瘤的治疗仍然面临着治疗效果差、疾病进展快、死亡率高的问题。

过去的30年中，由于科学家们对肿瘤免疫有了更加深入的认识及研究，肿瘤的免疫治疗已经在临床上逐步展开[2]。研究发现肿瘤细胞可以通过多种途径逃避免疫监视，包括改变其细胞表面表达的抗原、防止免疫系统激活、影响免疫细胞并使其产生促进肿瘤存活的分子、增强调节T细胞(Treg)和其他免疫抑制细胞的活性[3]。免疫检测点抑制剂的主要原理也是针对上述机制，部分药物可以通过阻断肿瘤免疫逃逸起到抗肿瘤的作用。免疫检查点抑制剂的加入使经过多线治疗的非小细胞肺癌(non-smallcelllungcancer,NSCLC)患者5年生存率预期达到16%[4]，对于程序性死亡蛋白配体1(programmeddeath-ligand1,PD-L1)高表达的NSCLC患者，与铂类化疗相比，帕姆单抗(pembrolizumab)治疗效果不劣于标准化疗[5]。但是单用免疫检查点抑制剂治疗其疾病应答率较低，整合多种手段的综合治疗是肿瘤治疗的发展方向，本文就免疫治疗联合方案及机制进行概述。

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免疫治疗联合化疗

既往研究发现化疗可以在一定程度上发挥正向免疫调节作用，增强机体的抗肿瘤免疫应答，机制可以分为以下三方面：(1)化疗可以诱导肿瘤细胞发生免疫原性的细胞死亡(immunogeniccelldeath,ICD)，诱发机体的抗肿瘤免疫应答[6-7]；(2)化疗可以增加肿瘤细胞表面抗原表达，从而加强免疫系统对肿瘤细胞的识别[8]。有研究表明依托泊苷、拓扑替康、长春新碱、紫杉醇还可以通过诱导肿瘤细胞分泌干扰素(interferon,IFN)-β，继而通过自分泌环的作用增加肿瘤细胞主要组织相容性复合体(majorhisto

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