张玉蛟教授专访免疫加放疗,肺癌治疗出现革
肺癌患者生存期不断刷新纪录，免疫联合放疗思路未来可期。
肺癌，无论是在中国或全球其他国家，都是肿瘤当中的头号“杀手”。近些年来，随着科技的发展，肺癌的临床治疗效果有了很大提高。年1月，美国癌症协会在《CA:ACancerJournalforClinicians》上发布了全美癌症统计报告，其中显示：从年到年，男性肺癌死亡率降低了51%，女性肺癌死亡率降低26%，如此突出的降幅显然得益于治疗水平的不断进步。尤其是近些年免疫治疗的“横空出世”，使得非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）患者的生存情况都有了很大改善。同时，手术、放疗、化疗等“传统”治疗手段也在不断联合、创新、发展。为了更好地理解近些年来肺癌治疗领域的重大创新与变革，“医学界肿瘤频道”特意对话了美国放射肿瘤学会院士、美国MDAnderson癌症中心立体放射外科中心主任张玉蛟教授，请他就放疗、免疫治疗等相关的热点话题进行观点阐述，指导放疗领域未来的发展方向。点击观看张玉蛟教授精彩视频医学界肿瘤频道：年，您在《柳叶刀-肿瘤学》上发表的研究显示，对于早期NSCLC患者，立体定向消融放射治疗（SABR）的疗效可优于手术治疗。请问这篇文章的出炉对早期肺癌领域产生了哪些影响？
研究论文发表截图（可切除I期NSCLC行SABR与肺叶切除术对比的2项随机试验汇总分析）张玉蛟教授：这篇研究聚焦SABR在早期肺癌中的应用，发表后可谓“一石激起千层浪”。概括而言，主要有以下几点影响：第一，在这篇研究发表之前，早期肺癌领域一直是外科“独大”。而该研究的出炉促进了多学科的合作，使得外科、放疗、内科、放射等科室的医生能够坐在一起探讨早期肺癌的最佳治疗方案。从这一点而言，该研究具有一定的里程碑意义。第二，与外科治疗相比，放疗的优势在于毒副作用小，致死率极低。鉴于这点，外科也因此改进治疗方案，例如采用微创和达芬奇机器人手术等，以尽量降低毒副反应，促进了外科手术的发展与提高。第三，促进了放疗领域的进一步研究。例如，年，我们研究团队发表在《JAMANetworkopen》上的研究显示，对于早期肺癌使用SABR的患者，如果肿瘤在肺叶内局部复发，只要积极进行二次根治，5年生存率与无复发患者相同。如果病人只是单纯出现淋巴结转移（区域复发），在进行同步放化疗等治疗之后，5年生存率也与III期肺癌一样。研究论文发表截图（早期肺癌SABR后局部复发和区域复发应用多学科挽救措施的长期预后和生存情况）
在随后的7年长期随访中发现，采用SABR的患者其7年生存情况（如局部复发、远处转移）与3年、5年相类似，尤其在T1患者之间没有根本区别。这也就提示我们SABR可能更适合小病灶的治疗。第四，在此基础之上，我们进一步结合了新的治疗方案如免疫治疗（I），因此提出了“I+SABR”，“I+Surgery”的概念，促进了放疗与外科手术两个学科的发展和研究，最终让患者受益。医学界肿瘤频道：年您提出了“I+SABR”这个概念，开创了免疫治疗和放射治疗结合的研究领域。请问您能否介绍这一理论的科学基础？
张玉蛟教授：SABR抗肿瘤的机制包括：对肿瘤进行高剂量照射，可以使得肿瘤的DNA双链发生断裂，使其DNA无法正常复制，最终使得肿瘤细胞坏死；
已杀死的肿瘤细胞，在体内会成为免疫原，激发机体免疫反应，攻击原发肿瘤及转移灶；
高剂量照射可破坏肿瘤区血管上皮细胞，激发炎症反应，使得免疫杀伤细胞及药物更易进入肿瘤发挥作用；
高剂量照射能够缩小肿瘤细胞，更加有效地提高机体免疫能力。
在SABR的基础上，加上免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗药物，二者结合可谓“如虎添翼”，其效应事半功倍，能够达到最佳的杀灭肿瘤、预防复发和转移的功能。不仅如此，在IV期NSCLC中我们发现，单纯照射单一靶点的疗效没有照射多个靶点好，因为肿瘤细胞存在异质性，原发病灶与转移病灶的抗原性并不相同。在这种情况下如果通过SABR攻击多个靶点，增加了肿瘤抗原的广谱性，同时在多处改变其微循环，有可能让I+SABR的概念在IV期肺癌更加优化。年2月，我们在《NatureReviewClinicalOncology》上发表第2篇综述性文章，优化I+SABR这个概念在IV期肺癌中的应用。今年ASCO（美国临床肿瘤学会）年会上我们即将公布单个靶点I+SABR治疗的研究结果，多个靶点的应用也正在进一步研究之中。研究论文发表截图（抛弃单一部位照射以诱导远位效应）医学界肿瘤频道：当前在肺癌领域，I+SABR相关的研究层出不穷。请问在过去一年中有哪些具有显著意义的重大临床研究结果出炉，您作何解读？
张玉蛟教授：年，最重磅的研究就是PACIFIC研究的最新数据出炉，即应用PD-L1单抗度伐利尤单抗（I药）对手术不能切除的III期NSCLC同步放化疗后的患者进行巩固治疗，其3年生存率达到57%，以此推测它的中位生存期在40个月以上。这个结果对于肺癌来说是“革命性”的改变。图：度伐利尤单抗显著提升III期NSCLC同步放化疗患者的无疾病进展生存期和总生存期（来源：张玉蛟教授授课PPT）另外一个突出的进展是在SCLC领域。SCLC的治疗在过去十几年间可谓一片“孤岛”，不少药物研究相继失败，只能一直沿用传统化疗方案。而在年公布的CASPIAN研究显示，在广泛性转移性SCLC中应用EP方案之后加用度伐利尤单抗显著提高了患者的生存期，这是第一次在广泛期SCLC治疗中化疗联合免疫治疗药物获得了最高的总体生存期。不仅如此，现在研究者正在开展局限期无转移SCLC患者同步放化疗联合度伐利尤单抗的ADRIATIC研究，相信在不久的将来会和大家分享结果，希望有良好的疗效。医学界肿瘤频道：您认为在肺癌治疗领域，免疫与放疗结合这一思路有哪些未来发展方向？近些年国内放疗发展迅速，您对放疗领域的跨国学术合作有什么期望？
张玉蛟教授：现如今，肺癌患者的生存期每年都在刷新新的记录，其中免疫治疗、靶向治疗做出了很大的贡献。展望未来，总体的方向有：第一，免疫治疗在IV期NSCLC上见光彩之后，在III期NSCLC的PACIFIC研究中绽放了同样的光芒，现在研究者也在I期探讨其能否有效。因此，免疫治疗的研究正在由晚期走向早期。第二，现如今在IV期NSCLC当中，过去常规的化疗已经光荣退居2线，1线是免疫治疗、靶向治疗，或免疫治疗联合化疗为辅助，这个是革命性的改变。那么，III期NSCLC是否也能让化疗光荣退居2线？第三，在早期肺癌领域，如果放射外科、手术切除能够很好地与免疫治疗结合，远期转移率进一步下降的话，那么肺癌的治疗前景又将是崭新的面貌。在中国，在政府和社会各界的努力下，包括度伐利尤单抗在内的不少免疫药物已经上市。同时，放疗技术在过去十几年中取得了突飞猛进的发展。国内学者能够利用免疫治疗与放疗相结合做很多的研究课题，尤其是针对中国比较特有的疾病领域，具有很大的前景。我个人也非常期望，将来能有更多机会与大家一起推动中国的放疗与免疫治疗、免疫与靶向治疗等领域，使得肺癌和其他肿瘤的治疗能够疗效更佳，毒性更小。结语
从年张玉蛟教授首次证实SABR在早期肺癌中的重要作用以来，以“I+SABR”为核心的放射联合治疗理念得到了快速发展。年，PACIFIC研究与CASPAIN研究分别在NSCLC和SCLC领域证实了免疫治疗联合放疗给患者带来生存期的显著延长与获益，为这一理论的应用奠定了坚实的实践基础。我们相信，随着免疫治疗的应用从晚期过渡到早期，随着放疗技术的不断发展，未来肺癌患者进一步“治愈”可期！
专家简介张玉蛟教授
美国放射肿瘤学会院士美国MDAnderson癌症中心立体放射外科中心主任德克萨斯大学终身教授、博士后导师参考文献[1]JoeYChangetal,StereotacticAblativeRadiotherapyVersusLobectomyforOperableStageINon-Small-CellLungCancer:APooledAnalysisofTwoRandomisedTrials.LancetOncol,16(6),-7,Jun[2]JoeYChangetal,AssociationofLong-termOut转载请注明：http://www.zbtongnian.com/hlsx/8340.html
