食管鳞癌新辅助化疗后肿瘤残留与术后复发概
摘要
目的：本研究旨在阐明新辅助化疗后食管鳞癌患者的肿瘤残留情况和复发模式。
背景：为了合理地设计器官保存方法的前瞻性试验，其中包括在对新辅助化疗有反应的患者中增加额外的放化疗，需要阐明残留病的分布。考虑到残存肿瘤位于区域范围内，可以安全地增加放化疗以消除残留病灶。
方法：总共回顾性分析了2个手术量较大的医学中心例可切除的食管鳞癌患者，他们均接受了新辅助化疗联合经胸食管切除术。比较不同病理反应程度患者的无复发生存时间、总生存时间(OS)、肿瘤残留情况和肿瘤复发模式。
结果：病理缓解患者与非病理缓解者相比，无复发生存时间（RFS）明显延长[1b/2/3级与0级比较，危险度分别为0.25(P0.)/0.17(P0.)/0.16(P=0.)]；总生存时间（OS）也明显延长[1b/2/3级与0级比较，分别为0.26(P0.)/0.12(P0.)/0.11(P=0.)]。从复发的分布来看，1b级(60%)/2级(67%)/3级(67%)复发率明显更高：1b级(60%)/2级(67%)/3级(67%)，而0级或1a级患者复发率低于25%。
结论：新辅助化疗后病理缓解的患者术后复发大多为局部区域的孤立性病灶，很少发生远处转移，这提示我们可以加用放化疗消除残留的肿瘤细胞。
关键词：食管癌，食管切除术，多学科治疗，术前化疗
一、引言
食管鳞状细胞癌(ESCC)具有早期转移的特点，临床预后较差。为了改善手术后的预后，形成了手术、化疗和放射治疗相结合的多学科治疗方法。对于可手术切除的晚期食管癌，新辅助化疗(NAC)和放化疗(NACRT)已被确定为标准治疗方法。尽管经胸食管切除术(TTE)在当前的食管癌治疗策略中起着重要的作用，但它需要颈、胸、腹三个入路，这些入路具有高度侵袭性，并会导致相当高的发病率和死亡率。尽管术后并发症与其对预后的影响之间的直接关系一直存在争议，但我们需要考虑到TTE的潜在副作用，因为术后感染并发症和全身炎症被证明对肿瘤复发和患者预后有负面影响。
由于使用卡铂、紫杉醇和41.4Gy放射治疗的NACRT与单纯手术相比，已经被证明可以提高食管癌患者的总生存率(OS)，因此目前在全球范围内使用。由于接受NACRT且预后良好的患者可以观察到病理完全缓解(pCR)，对于那些希望保留器官的患者，可以在NACRT后重新考虑手术。基于一些接受NACRT的患者可以省略TTE的假设，建议采取主动监测的观察等待方法。在SANO试验中已经评估了主动监测的安全性和有效性。
虽然NAC后手术已经成为日本的标准治疗方法，但在其他国家仍然不常见。虽然NACRT的缓解率低于NACRT，但NAC联合根治性手术加扩大淋巴结清扫的预后与NACRT相似，尤其是在ESCC中。因为在这一策略的初始治疗中未提供放射治疗，所以可以在复发的情况下通过放化疗(CRT)进行局部治疗，以改善结局，潜在地增加OS。为了进一步改善缓解率，目前正在进行一项3臂III期试验(JCOG)将NAC与NACRT在ESCC中进行比较，以评估顺铂、5-氟尿嘧啶和多西紫杉醇(DCF)治疗或NACRT[使用顺铂+5-氟尿嘧啶(CF)+41.4Gy放疗]对CF的潜在优势，在该试验中，预计其缓解率会增加。
Kurokawa等人报告说，在接受NAC治疗的患者中，病理缓解者表现出更好的长期预后。基于这一认识，在本研究中，我们试图调查器官保存方法的潜在指标，其中包括对NAC有反应的患者进行额外的CRT。为了合理地设计该方法的前瞻性试验，需要仔细阐明残留细胞的分布，这将有助于确定额外的CRT是否可以消除NAC后的残留病灶。此外，如果在JCOG之后提高了pCR率，则可以在缓解者中采用观察等待策略作为替代方法。虽然先前已有几项研究调查了NAC术后残留肿瘤细胞的分布及其与预后的关系，但对于可以安全地接受器官保存的病例，还没有更准确地调查复发分布的研究。
在这项日本2个手术量较大的医学中心的研究中，研究了对NAC有反应的患者的病理LN状态和术后复发的模式。我们回顾了接受NAC治疗的可手术切除的晚期ESCC患者，并比较了不同病理反应者的临床病理因素、无复发生存时间(RFS)、OS和肿瘤复发方式。
二、方法
2.1
患者选择
回顾性分析了-年间在Keio医院或日本癌症研究基金会(JFCR)医院接受TTE治疗的ESCC患者。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期(不包括cT1N0和cT4b)患者，或锁骨上淋巴结转移的ESCC接受NAC治疗的患者，以及病理反应良好的患者纳入分析。排除了在明确的放化疗或R2切除后行保留性食管切除术的患者。
回顾了患者特征、临床病理因素和手术方法。所有患者治疗前均行食管胃十二指肠镜(EGD)和计算机体断层扫描(CT)检查确定临床分期。术后并发症按Clavien-Dindo分级进行评估。这项研究得到了Keio大学医学院伦理委员会和日本癌症研究基金会医院伦理委员会的批准。肿瘤扩散程度采用国际癌症控制联盟(UnionForInternationalCancerControl)制定的第8版TNM分类进行评估。
2.2
治疗与随访
经后纵隔或胸骨后入路行右开胸胃管重建的TTE是标准的根治性手术方式。对于本研究中的患者，当由于同步双重胃癌或有胃切除病史而不能使用胃管时，采用末端回肠和右半结肠进行重建术。在淋巴结解剖方面，常规解剖有双侧喉返神经的纵隔淋巴结和腹部淋巴结，包括心旁淋巴结和胃小弯和胃左动脉的淋巴结(补充数据源1-6，
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