李小平教授谈化疗药物肾毒性反应防治

恶性肿瘤严重危害人们的健康，且发病人数呈现增加趋势。随着新的抗肿瘤药物的研发和临床应用，肿瘤化疗已有长足的发展，但化疗药物的副反应仍是限制化疗应用的主要因素。肾脏作为药物代谢和排泄的重要脏器，极易受到高浓度药物及其代谢物影响,,。尤其是在合并肾功能不全患者,其影响不但使药代动力学发生变化，也让化疗方案的选择受到限制，且由于肾脏排泄延缓更增加了药物的肾毒性。中国妇产科在医院第一届妇科恶性肿瘤规范化化疗及副反应防治研讨会上采医院的李小平教授，请他从肾功能评价指标、肾功能不全分类和化疗药物肾毒性的发生及其防治等方面，对化疗药物肾毒性防治进行详细的讲解，对常用的化疗药物的使用及肾毒副作用进行了介绍。中国妇产科在线根据讲课内容进行了整理，供大家学习参考。

李小平教授

：李小平，男，医院妇科主任医师，医学博士，研究员，硕士生导师，擅长妇科卵巢肿瘤、子宫内膜癌、宫颈癌及滋养细胞肿瘤的化疗及妇科常见病诊治。年9月-年.4月曾在香港科技大学和意大利国家科学院国际遗传与生物工程中心进行博士后研究。主要兼任中华医学会妇科肿瘤学分会委员、中国抗癌协会妇科肿瘤青年分会青年委员、中国医师协会肿瘤防治规范化培训工作委员会委员、北京医学会妇科肿瘤分会委员、全国卫生产业企业管理协会妇幼健康产业分会、中国性学会女性医学专业委员会委员等,《中华妇产科杂志》、《中国妇产科临床杂志》、《实用妇产科杂志》《中国计划生育和妇产科》、《肿瘤预防与治疗杂志》、《转化医学杂志》、《ChinJournalofCancerRes》等常务编委或编委。主要负责国家自然科学基金4项，参与国家，北京市和教育部课题等10余项，发表论文余篇，其中SCI30余篇，主译及参编（译）专著25部。获得中华医学会、教育部及北京市科委及中华预防医学会等科技成果奖6项，申报国家发明专利4项。

一、正确认识肾功能评价指标

　　临床通常通过血肌酐（BUN）、血尿素氮（Scr）、血及尿β2-微球蛋白（β2-M）、尿白蛋白、尿免疫球蛋白G、分泌型免疫球蛋白A等指标评价肾功能。血肌酐和尿素氮的敏感性差，并不能作为早期肾功能受损的指标，多在肾功能明显下降时才出现异常；尿微量白蛋白（MA)是肾小球早期损害的重要标志。肾小球滤过率（GFR）是反映肾小球滤过功能敏感指标，在化疗早期有显著变化，此时患者血BUN和Scr等并无显著变化。肾小管的功能可以通过测定β2-M、a1-微球蛋白（a1-MG）、浓缩稀释试验、酚红排泌(PSP)试验进行观察，β2-M及a1-MG主要来源于肾脏近曲小管上皮，当使用肾毒性药物使肾小管重吸收功能降低时，可致尿中β2-M及a1-MG明显升高；浓缩稀释试验是用来测定远端肾单位（髓袢、远曲小管、集合管）功能的试验；酚红排泌(PSP)试验主要反映近端肾小管的功能。

　　肿瘤伴发急性肾衰病例中74.2%伴有高尿酸血症，系肿瘤细胞坏死后代谢产物尿酸增加所致，在肿瘤伴发急性肾衰时，尿酸排出减少，加重了高尿酸血症，且肿瘤患者血容量不足，肾小管重吸收尿酸增多，尿酸结晶沉积于肾远端小管和集合管，可诱发急性高尿酸性肾病致急性肾衰。

肾功能不全分类

1.急性肾损伤KDIGO分期标准

根据血清肌苷水平和尿量，将急性肾损伤分为3期

2．急性肾衰（ARF）的诊断标准

　　患者肾功能在短时间内急剧恶化。临床表现平均每日Scr增加≥88.4umol/L(≥1.0mg/dl)或BUN增加≥3.57mmol/L（10mg/dl).出现少尿（＜ml/d），甚至无尿（＜ml/d）。

　　内生肌酐清除率（CrCL）为肾功能不全确认指标，可以根据CrCL水平，将肾功能损害可以分为轻度（CrCL40-60ml/min),中度（CrCL20-39ml/min)，重度（CrCL＜20ml/min)。若为终末期肾病（ESDR），需要透析或肾移植。

3.慢性肾病分类系统

　　根据GFR和泌尿系统解剖结构异常，将慢性肾病分为6期：

　　1期GFR90ml/min，有器质性病变或泌尿系统异常

　　2期GFR60-90ml/min

　　3期GFR30-60ml/min

　　4期GFR15-30ml/min

　　5期GFR＜15ml/min

　　6期终末期肾病，需透析或肾移植

4.肾功能不全分类

　　肾功能不全根据病因，分为肾前性、肾性和肾后性，妇科恶性肿瘤以肾性和肾后性多见。肾脏的排泄功能易受损害，可在用药时发生，也可在长期用或停药后延迟发生.。

二、妇科恶性肿瘤常见化疗药物肾毒性副反应

1.妇科恶性肿瘤常用化疗药物相关性肾功能毒性

　　不同化疗药物，其肾功能毒性不同，目前具有明显肾毒性的是顺铂（DDP）、甲氨蝶呤（MTX）、异环磷酰胺（IFO）、链脲霉素等；丝裂霉素（MMC）、亚硝脲类长期应用易发生肾毒性；卡帕、奥沙利怕、5-FU、紫杉醇、吉西他滨、格列卫等具有轻度肾毒性药物；而多西紫杉醇、阿霉素、脂质体阿霉素等未报到肾毒性药物。

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2.化疗相关性肾毒性发生有关的因素

（1）药物因素：抗肿瘤药物（种类、剂量、应用途径等）、用药方案（包括药物组成，用药顺序）等。一般全身用药的肾毒性高于局部给药，表现为：动脉＞静脉＞肌注＞腹腔＞口腔＞胸腔。

（2）患者因素：以往治疗情况（用药总量、治疗次数、合并放疗等）、与末次治疗的间隔时间、全身状况、年龄及内科合并症等。

（3）经济因素：是否合并其他疾病或重要器官功能障碍辅助治疗措施。

3.妇科恶性肿瘤常用化疗药的肾毒性反应

　　临床应用化疗药物时要了解化疗药物的肾毒性是作用在肾小管，还是肾小球的，对减少和预防具有重要意义。

（1）DDP肾毒性：DDP剂量依赖性毒性，主要损害近端肾小管，使细胞空胞化，表现为细胞水肿、上皮脱落、官腔扩张。常规剂量多为可逆，临床表现为出现透明管型，血中尿素氮和肌酐升高（常在第4日升高，第9日恢复）；剂量过大或用药过频导致药物在体内蓄积，肾小管损伤为不可逆的，可导致肾衰甚至死亡。

（2）MTX肾毒性：常规剂量时通过抑制二氢叶酸还原酶，阻止四氢叶酸的生成，高浓度（＞10umol/l）时，抑制核苷酸合成，直接影响DNA合成。MTX的分布以肝、肾及小肠上皮浓度最高，经肾脏排泄。若大量MTX经肾脏排出时再肾小管内沉积，使肾小管阻塞，引起急性肾功能损伤，甚至肾功能衰竭危及生命。肾功能损伤后又可致MTX排出延缓，导致药物在体内蓄积，引起更严重的毒性反应。MTX肾毒性与高浓度药物在血中持续时间呈正相关。

（3）丝裂霉素：可导致缓慢溶血尿毒综合症或爆发性微血管病溶血性贫血，呈累积剂量，70mg/m2时发生率可高达25%-30%，临床表现为严重溶血性贫血，1-2周后出现肾功能障碍，输血可促发或加重，应避免或减少输血。

（4）卡帕：静脉用药后，多数卡帕与血清蛋白结合，仅游离铂有细胞毒性作用，仅在大剂量时导致肾小管坏死。

（5）紫杉醇：＞98%与血浆蛋白广泛结合，主要在肝代谢，经肾清除占总清除率的1-8%，肾功能不全者一般不影响使用。

4．化疗后肾功能损害后，抗肿瘤药物及剂量调整

　　许多化疗药及其代谢产物主要由肾脏清除，对主要从肾脏排泄的药物，在肾功能损害时，需要通过减量或延长给药间隔以调整剂量，避免药物过度暴露引致严重副反应。肾功能损害时，药物清除减少，导致机体对药物暴露增加，或肾功能不全时血清蛋白降低，药物与血清蛋白结合减少，改变药物清除率，增加药物毒性。

　　临床常根据GFR调整抗癌药用量：GFR:＞60ml/min，正常剂量；GFR:30-60ml/min，正常剂量50-75%；GFR:＜30ml/min，正常剂量20-50%；个别肾毒性较大的药物，如DDP、MTX则不宜用。也可参看以下表格：

　　此外，蛋白尿≥3g/h也应调整剂量。

5.常用不同化疗药物肾毒性防治

（1）顺铂：1）.化疗前水化：化疗1日至化疗后2-3d，每日0-ml，保证24h尿量）ml，不足者增加补液量并用利尿剂；2）.利尿剂使用：甘露醇及速尿可加强肾脏排泄，降低DDP在肾小管内的积聚，从而减轻肾损伤，且不影响DDPP的抗肿瘤活性。3）.细胞保护剂：阿米福汀、还原型谷胱甘肽化疗前及镁剂保护肾功能；4）.小剂量顺铂：顺铂联合化疗（顺铂20mg/m2,1-3d,静滴，化疗）对肾功能仍有一定影响，且持续时间较长；5）.其他铂类药物替代：草酸铂、耐达铂。

（2）MTX：1）.使用四氢叶酸（CF）解救：CF用量为MTX剂量10-15%；大剂量MTX者，水化或碱化尿液，输注或口服碳酸氢钠，保持尿PH＞6.5，提高药物清除率。应避免使用抑制叶酸代谢的药物。2).有必要者进行透析.

(3)IFO：其代谢产物具有强烈的膀胱刺激症状，少尿，血尿及蛋白尿，为剂量限制性毒性。解救措施：美司钠，水化及利尿及分次剂量应用，可减轻其预防膀胱出血。用量为IFO用量的10-30%，在IFO用药的O、4、8、12h静脉给药。在使用过程中应注意美司钠副反应、过敏等。肾功能不全或只有一侧肾脏的患者应慎用或禁用。

三、妇科恶性肿瘤合并肾功能不全或肾衰患者化疗

合并肾脏疾病的患者化疗前应进行评估

1.治疗目的：治愈肿瘤，考虑作用较强的药；姑息性治疗直接减量或选择不太强烈、低毒性药物。

2.药物肾毒性：肾功能损害的患者，避免使用具有明显肾毒性的药物。

3.调整剂量：根据肾功能损害的程度和药物从肾脏正常排泄的比例选择。

4.透析效果：血透可以将药物从血液清除而减少药物暴露和降低疗效，但应注意化疗结束和透析开始的时间间隔，以平衡药物疗效和毒性。

　　总上，临床医生要了解常用化疗药物肾毒性，及时监测化疗药物肾毒性，并积极预防和治疗。对合并肾功能不全或肾衰患者，应权衡利弊，慎重选择化疗、保护残留肾功能。

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