上尿路尿路上皮癌术后膀胱内复发危险因素的
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上尿路尿路上皮癌(UUT－UC)是指发生于肾盂及输尿管的尿路上皮恶性肿瘤，占全部尿路上皮癌的5%～10%，肿瘤侵袭性高、预后差。根治性肾输尿管切除术(RNU)加同侧输尿管口膀胱袖套切除术是目前公认治疗UUT－UC的金标准，但术后仍有15%～50%[2]的患者在随访期间出现膀胱内复发(IVR)。肾盂、输尿管、膀胱都被覆尿路上皮，在解剖上是既连续又分开的器官，根治术后容易出现IVR。目前关于UUT－UC患者根治术后IVR相关的危险因素仍存在争议，本文结合国内外文献综述如下。
一、患者基线特征
1．性别：
流行病学调查发现国外UUT－UC的高发年龄是70～80岁，男性发病率是女性的3倍。在Kusuda等的研究中男性患者术后IVR的发病率明显高于女性患者(41.9%与27.5%)，但是Yuan等通过分析国内例患者认为女性患者术后更容易出现IVR(OR＝0.72，95%CI0.59～0.85)。这种差异可能是由于中国女性服用含马兜铃酸中草药引起的，所以国内患者以女性为主，术后IVR的发病率明显增加。
2．马兜铃酸：
马兜铃酸高摄入人群的UUT－UC发病率增高被逐渐报道以来，其分子水平的致癌机制也纳入了研究，目前主要有马兜铃酸－DNA加合物诱导基因突变、p53基因突变及马兜铃酸相关尿路上皮癌的抗凋亡信号通路这3种学说。刘余庆等发现，肾移植受者若因UUT－UC行根治性肾输尿管全长切除术，术前合并有马兜铃酸肾病是IVR的独立危险因素(HR＝2.，95%CI1.～8.，P＝0.)。和其他尿路上皮癌不同，马兜铃酸相关尿路上皮癌发病年龄更年轻，女性多于男性，多伴有终末期肾病。马兜铃酸已被列为UUT－UC发病相关的致癌物，故需要禁止服用含有马兜铃酸的中草药(包括制剂)并进行必要的科学普及以减少IVR的发生。
3．年龄：
高龄患者机体主要脏器功能衰退，机体防御应激能力低下，手术和麻醉往往会加重和诱发严重的器官功能障碍。Shimamoto等回顾性研究发现≥67岁的UUT－UC患者术后容易出现IVR(P＝0.)，因此手术前必须对高龄患者进行全面准确的安全评估。
4．膀胱肿瘤病史：
目前关于UUT－UC患者术后发生膀胱肿瘤主要有肿瘤播散学说及多中心癌野理论这两种学说。研究结果显示术前伴发膀胱癌或既往有膀胱癌病史的患者术后发生IVR的概率明显增加(RR＝2.，P＝0.，回归系数＝1.)。我们认为其原因为游离的肿瘤细胞可定植在尿路上皮的任何位置而发展成新发肿瘤，但此结论仍需更多增加样本量的研究加以证实。
5．体重指数(bodymassindex，BMI)：
BMI是影响一些泌尿系恶性肿瘤预后的危险因素，包括前列腺癌、肾细胞癌和膀胱癌，但对UUT－UC的研究较少。Liu等研究发现，低体重(BMI18.5kg/m2)和肥胖(BMI≥25kg/m2)均是UUT－UC患者术后IVR的独立危险因素(P＝0.、0.)。低体重的原因可能是恶病质，能够加快组织分解代谢和减慢组织合成代谢，释放肿瘤衍生的分解代谢因子和炎症细胞因子等。与低体重患者相比，肥胖患者术后IVR的发生率较低，可能是因为肾脏和Gerota筋膜之间大量脂肪可以阻止癌细胞进一步侵袭Gerota筋膜。
6．术前肾功能情况：
有学者认为术前合并慢性肾病的患者术后出现IVR的风险更大。研究数据显示在合并终末期肾病的UUT－UC患者中存在独特的染色体畸变，其中5p、7、19q号染色体的增加和4q、9p和15q号染色体的丢失最常见，这类患者术后发生IVR可能与此相关，但尚缺乏更有说服力的证据。
7．合并肾积水：
当肿瘤合并同侧肾积水时，说明肿瘤体积大或浸润范围广，保守治疗很难解除肾积水，因此和其他原因引起的肾积水相比更容易损伤肾功能(P＝0.)。目前肾功能不良的UUT－UC患者术后禁忌行辅助化疗，这可能是此类患者易出现IVR的原因。
8．吸烟：
研究结果表明，吸烟可以促进UUT－UC肿瘤的进展，这可能和肿瘤蛋白p53基因突变、染色体改变和免疫调节等相关。有学者提出当前吸烟状态、吸烟强度(≥20支/d)、吸烟持续时间(≥20年)和重度长期吸烟与IVR的高风险相关(P0.01)。术前戒烟时间越长，IVR的发生率越低，因此一旦诊断为尿路上皮癌应强烈建议患者戒烟，以减少IVR的发生。
二、肿瘤基线特征
1．肿瘤分期：
肿瘤分期已经被证实是影响UUT－UC患者预后的危险因素，特别是肌层浸润性UUT－UC患者，肿瘤分期越高，复发转移风险越高，预后越差，术后更容易出现IVR。
2．肿瘤分级：
所有UUT－UC患者，术后1年内都有IVR的风险，而大多数发生在术后2年内，肿瘤分级越高，恶性程度越高，越容易侵犯肌层及周围组织，高级别肿瘤是IVR的潜在危险因素。
3．肿瘤部位：
上尿路肿瘤主要局限在肾盂、肾盏和输尿管，由于肾实质对肾盂的屏障作用，使得肾盂癌的疗效及预后较好。输尿管的壁层肌肉薄弱，管壁周围无致密纤维结缔组织包裹，周围淋巴结及血供丰富，很容易转移播散。已有文献证实了位于输尿管的肿瘤术后更容易复发，肿瘤位置越靠近输尿管口复发风险越高。
4．肿瘤大小：
Espiritu等认为直径≥3cm的肿瘤术后容易复发(HR＝1.97，P＝0.)。肿瘤越大表明浸润范围越大、产生尿路梗阻的症状越重、损害肾功能更明显。目前肿瘤大小与UUT－UC患者术后IVR的相关性研究较少，期待多中心、前瞻性研究证实这一观点。
5．多灶性肿瘤：
并不是所有UUT－UC患者的癌细胞都会种植到膀胱壁上，因为癌细胞必须获得植入潜力，越过黏膜屏障，进入黏膜后生长。而多灶性肿瘤的癌细胞可以获得更多的机会侵袭、种植在膀胱壁黏膜内。研究结果表明多灶性肿瘤是UUT－UC患者术后发生IVR的高风险因素(RR＝1.，P＝0.)，大多数患者术后2年内复发。
6．伴随原位癌：
已有研究结果表明原位癌与高级别非肌层浸润性膀胱癌进展风险增加有关，然而，很少有研究报道伴随原位癌能够预测UUT－UC患者术后IVR的发生率。Tsuzuki等分析认为，伴随原位癌是UUT－UC患者术后IVR的高风险因素(HR＝8.78，95%CI2.08～37.9，P＝0.)。
7．淋巴血管浸润(lymphovascularinvasion，LVI)：
15%～20%的UUT－UC病例中可以检测到LVI，并且与高级别肿瘤相关，但只有少量文献结果表明LVI对UUT－UC预后具有预测价值。LVI在泌尿系统恶性肿瘤如阴茎癌、前列腺癌和膀胱癌中的预后价值已有报道。LVI是淋巴结受侵袭的先决条件，并导致循环肿瘤细胞的存在和微转移的形成。刘彬等认为LVI(RR＝2.，P＝0.)是UUT－UC术后尿路外复发的独立危险因素。因此，这类患者术后应严格随访。
8．肿瘤坏死：
肿瘤坏死表明肿瘤生长速度过快，也间接反映肿瘤恶性程度比较高，预后不良，肿瘤坏死对RNU术后IVR有显著影响。
三、治疗干预措施
1．RNU：
RNU根据手术方式可分为开放式和腹腔镜手术两种，尽管近年来积累了手术经验，但对开放式和腹腔镜手术的疗效和安全性的研究仍然有限，结果仍存在争议。开放式RNU与腹腔镜下RNU相比，Cox模型单因素、多因素分析认为两种手术方法在IVR(P＝0.、0.)和肿瘤特异性生存(P＝0.、0.)方面差异无统计学意义。腹腔镜下RNU根据手术途径可分为经腹腔和经后腹腔两种，一些研究结果表明，经后腹腔途径手助式腹腔镜下RNU中狭窄的工作空间和不可避免的手助操作将增加肿瘤细胞接种到膀胱黏膜的概率。然而Hu等研究认为经腹腔途径与经后腹腔途径腹腔镜下RNU后IVR发生率以及总体存活时间比较差异均无统计学意义(P＝0.12、0.30)，他们认为所有患者在手术开始阶段先行远端输尿管结扎术，这样就可以防止肿瘤细胞在手助操作期间随尿液种植到膀胱内。此外，手术时间越长，越可能延长肿瘤的暴露时间，发生IVR的风险越高。
2．诊断性输尿管镜检查术：
输尿管镜是上尿路肿瘤检查和治疗最重要的手段，其确诊率可达95%。然而在输尿管镜操作和灌洗过程中，脱落的肿瘤细胞可沿尿流方向进行腔内种植，最后种植在膀胱壁上逐渐发展成膀胱肿瘤。王超等回顾性分析发现术前行输尿管镜检者的IVR发生率为46.7%，明显高于未行输尿管镜检者的31.5%(P0.01)。术前行输尿管镜检术是UUT－UC患者根治术后IVR的危险因素。因此对于影像学检查确诊的病例，应避免行诊断性输尿管镜检查以降低IVR的风险。
3．输尿管末端处理方法：
UUT－UC患者术后输尿管残端肿瘤复发率为30%～75%，因此RNU与完全膀胱袖状切除术对于UUT－UC患者预后起到非常重要的作用。由于输尿管末端处理方法多种多样，包括经Gibson切口开放切除术、经尿道输尿管口切除术、输尿管套叠术和腹腔镜或机器人辅助腹腔镜切除术，对于哪种术式是最佳的处理方式目前尚未达成共识。Xylinas等回顾性分析了例接受经膀胱(67.5%)、膀胱外(29.3%)和内镜(3.2%)切除远端输尿管的患者，发现经尿道输尿管口切除术导致IVR发生率增高。内镜切除术需要使用盐水进行膀胱镜灌洗，冲洗液可渗到膀胱外，并且从输尿管远端或从膀胱近端迁移的癌细胞容易种植在手术切缘。手术后不宜立即进行膀胱内化疗以降低IVR的风险。虽然开放式切除术是传统的金标准，但目前更推荐腹腔镜或机器人手术切除输尿管口膀胱壁然后缝合切缘，这不仅避免了膀胱不闭合的缺陷，还可以进行术后早期膀胱内化疗，降低IVR的风险。
4．膀胱辅助化疗：
尽管许多化疗药物已被用于预防术后IVR，但是标准预防化疗方案尚未建立。最新的欧洲泌尿外科学会指南中提倡在RNU术后早期单次膀胱内滴注丝裂霉素C或吡柔比星来清除残留的肿瘤细胞，以降低术后IVR的风险。根据最新高等级临床证据，以顺铂为基础的联合术后辅助化疗是有益的。因此我们推荐对于术后肾功能良好的高危患者(≥pT3、pN阳性、手术切缘阳性)应选择使用以顺铂为基础的联合辅助化疗。
5．手术切缘阳性：
Wang等对例UUT－UC患者随访发现，术后第1、3、5年的膀胱内无复发生存率分别为85.7%、73.2%和64.1%，认为手术切缘阳性是RNU后IVR的高风险因素。
四、肿瘤生物标志物
研究结果显示中性粒细胞/淋巴细胞比率、细胞周期相关蛋白(包括p53、Ki－67、Aurora－A、p21、p27、cyclin－D1和c－erbB2)的表达水平、RASSF1A基因的高甲基化状态、术前尿脱落细胞学检查阳性、乙醛脱氢酶1和胚胎干细胞关键蛋白(SOX2)、钙黏蛋白等与术后IVR高风险有关，但仍需增大样本量进一步证实。
本文主要从4个方面阐述了UUT－UC患者RNU术后IVR的危险因素，虽然部分危险因素仍存在争议，但是当处理具有这些危险因素的UUT－UC患者时，需警惕术后IVR可能性，以免加快肿瘤进展。尽快建立完善的风险分层模型对临床实践意义重大。
来源：郑铎,刘隽壵,齐鹏,等.上尿路尿路上皮癌术后膀胱内复发危险因素的研究进展[J].中华泌尿外科杂志,2,38(5).
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