卵巢的化疗损伤及当前的保护策略

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肿瘤及其治疗影响女性生育力的科学证据越来越多，尤以宫颈癌、乳腺癌及其治疗对患者妊娠率的影响最大。总体而言，与对照人群相比，女性肿瘤患者治疗后怀孕的可能性降低了38%，所有类型肿瘤患者的生育力均有所降低。这种情况下，迫切需要研发保护患者免受治疗损伤的办法。因此，HumanReproductionUpdate发表了一篇题为“Ovariandamagefromchemotherapyandcurrentapproachestoitsprotection”的系统综述，批判地讨论了常用化疗药物对卵巢尤其是卵泡的不同损伤作用，分析了造成损伤的分子通路，并评估了保护卵巢免受化疗损伤的一些疗法，以及生育力保护剂防止化疗药物引起卵泡损失的可能机制。本期我们邀医院生殖中心张翠莲教授团队的魏玉保博士，为我们详细分析卵巢的化疗损伤及当前的保护策略，同时邀请张翠莲教授进行点评。由于卵泡储备对放化疗高度敏感，抗癌治疗通常会导致卵巢早衰或不孕。而因癌症导致不孕的妇女可通过冷冻保存卵母细胞、胚胎和卵巢皮质获得妊娠，因此，研发在化疗过程中能够有效保护卵巢的药物将具有重要价值。

妇科肿瘤及其治疗降低女性生育力

据统计，在过去的10年中，宫颈癌和乳腺癌等妇科肿瘤发病率快速升高，我国卵巢肿瘤发病率增长了约30%，死亡率增加了18%，对育龄女性的生育力影响非常大。放化疗和手术对女性生殖功能有显著的负面影响，不同治疗方法影响着卵巢功能的短期指标、长期生育力并有造成更年期提前的风险。

图1PA恢复排卵的机制

卵原细胞对放化疗极为敏感

卵原细胞从胎儿期就开始了减数分裂，人类原始卵泡池在胚胎期形成，这些研究结论是用以解释放化疗损伤卵巢功能的基础。化疗药物可通过诱发卵原细胞丢失、原始卵泡直接丢失、原始卵泡加速活化、卵泡闭锁、基质组织损伤、血管损伤或炎症而损伤卵巢。目前临床上有对卵巢损伤通路起防护作用的保护剂，但缺乏保护卵巢中基质组织的保护剂。

图1.化疗药物损伤卵巢的机制

图2PA与PCOS

放化疗前的生育力保持——

卵子冷冻和卵巢组织冷冻技术

卵母细胞玻璃化冷冻是保存育龄女性生育力的关键技术，利用卵巢组织冷冻技术生育的病例越来越多，也存在青春期前女性的病例，现在一些国家已经许可这项技术。卵子冷冻主要针对已婚女性，胚胎冷冻针对已婚且有不育不孕、遗传疾病等生育问题的夫妇；而卵巢组织冷冻主要针对患恶性肿瘤有生育需求的女性，尚在探索阶段，无成熟指南。

图2.卵巢组织冷冻的技术路线

保护卵巢避免化疗损伤的药物

卵巢放化疗后损伤严重，有多个分子通路参与。研究放化疗药物对卵巢各个组成部分的作用机制，对于开发效果好、特异性好的保护或延长女性生育力的药物至关重要。生育力保护剂有一定的防护作用，关于生育力保护剂的临床前研究越来越多。

图3.保护卵巢避免化疗损伤的药物的作用机理

未来仍需要

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