抗体化疗药迎来第二春蓝海市场中
自年使用氮芥治疗淋巴瘤以来，使用化疗药物治疗肿瘤的探索从未停止，目前已有50多种的化疗药物用来治疗各种恶性肿瘤。然而，化疗药物发挥抗肿瘤的过程往往是"杀敌一千，自损八百"的过程，伴随着肿瘤细胞的死亡，正常的细胞也受到药物的攻击。在临床使用中，往往会产生骨髓抑制、胃肠毒性、免疫抑制、心肺肝肾损伤及神经毒性等副反应，导致医生及病人对化疗药物的使用踌躇再三。
在拥有靶向治疗、免疫治疗的今天，化疗药物看似日薄西山，即将要被时代淘汰。然而其对肿瘤细胞强烈的杀伤能力却又让药物科学家们欲罢不能，因此就产生了旨在提升化疗药物精准杀伤能力的抗体偶联药物（AntibodyDrugConjugate，ADC），下面要介绍的DS-（TrastuzumabDeruxtecan），即为一款ADC药物。
NEJM：DESTINY-Breast01研究结果
图1.DS-结构示意图[1]
年12月11日，医学顶级期刊《新英格兰医学杂志》（TheNewEnglandJournalofMedicine,NEJM）发布了一项DS-治疗HER2+乳腺癌的二期临床研究（DESTINY-Breast01）[2]。
在介绍其研究结果前需要特别说明的是，纳入DESTINY-Breast01研究接受推荐剂量（5.4mg/Kg）的名患者中，既往接受过的乳腺癌治疗方法中位数为6，且这名患者中%的患者使用过Trastuzumab（曲妥珠单抗），%的患者使用过Trastuzumabemtansine（Kadcyla，一款已获FDA批准上市的ADC药物），65.8%的患者使用过Pertuzumab（帕妥珠单抗），54.3%的患者使用过其他anti-HER2疗法，48.9%的患者使用过激素疗法，99.5%的患者使用过其他系统疗法。换言而之，这些患者几乎已经无药可治了。
图2.DESTINY-Breast01中治疗前后肿瘤大小变化
然而，在这样的患者群体中，DESTINY-Breast01的主要研究终点客观缓解率(ORR)却达到了60.9%，其中6%（11名）的患者获得完全缓解(CR)，即肿瘤完全消失；54.9%的患者获得部分缓解(PR)；而次要研究终点之一的疾病控制率（DCR）为97.3%。也就是说，在使用了DS-这个ADC药物后，这些几乎无药可治的患者获得了极大的临床受益。
抗体偶联药物（AntibodyDrugConjugate，ADC）
下面再说回让传统化疗药重新焕发生机的ADC药物。自传统化疗药诞生，由于其强烈的毒副作用，科学家一直试图驯服它，让它在杀伤肿瘤细胞的同时，不至于误伤正常细胞，抱着这种理念，药物科学家最终开发出了抗体偶联药物（AntibodyDrugConjugate，ADC）。
图3.ADC药物结构模块示意图[3]
ADC药物一般由单克隆抗体（Antibody）、细胞毒性药物（Cytotoxin）和连接子（Linker）三个模块组成。其作用机制主要是先通过单克隆抗体使ADC药物分子获得高度的靶向性，可以靶向肿瘤细胞；然后在ADC药物分子靶向到肿瘤细胞被内吞时，再将通过连接子与单克隆抗体相连的细胞毒性药物小分子释放，破坏DNA或阻止肿瘤细胞分裂，从而实现对肿瘤细胞的精准杀伤[4]。
在这一机制中，细胞毒性药物是主要针对肿瘤细胞的DNA和微管蛋白（tubulin）。在早期ADC研发中使用的细胞毒性药物包括：生物碱类（alkaloids）、甲氨蝶呤（methotrexate）、蒽环类抗生素（doxorubicin）和紫杉烷（taxanes），但是在后续研究中发现，这些细胞毒性药物均存在不能达到有效载荷和缺少靶向特异性毒性等问题，因而其使用受到了限制。
经过长期的探索，在目前ADC药物开发中常使用的细胞毒性药物包括，（1）抗DNA类：Calicheamicins、Duocarmycins和Pyrrolobenzodiazepines等；（2）抗微管蛋白类：Auristatins类（MonomethylauristatinE，MMAE；MonomethylauristatinF，MMAF）和美登素（Maytansines，DM1、DM4）等。
图4.ADC药物作用机制
ADC药物全球开发进展
目前已经FDA批准上市的ADC药物有5个，分别是Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg，由辉瑞开发)、Brentuximabvedotin(Adcetris，由武田与SeattleGenetics开发)、Inotuzumabozogamicin(Besponsa，由辉瑞开发)、Polatuzumabvedotin-piiq（Polivy，由罗氏开发）和已在前文出现过的Trastuzumabemtansine(Kadcyla，由罗氏开发)。
其中，Gemtuzumabozogamicin早在就作为单独疗法，得到了美国FDA的加速批准，但是由于后期临床试验疗效不佳且存在安全性担忧，导致辉瑞公司在年自愿将此该药物从市场上撤出。该药物在经过多年对使用方法和剂量的优化，在安全性得到进一步的验证和保证后，于年重新获批上市，用于治疗表达CD33抗原的新诊断急性骨髓性白血病（AML）的成人患者，同时获批用于治疗2岁及以上的CD33阳性AML患者。
图5.Gemtuzumabozogamicin(Mylotarg)
此前在年3月，第一三共与阿斯利康（AstraZeneca）宣布就DS-（TrastuzumabDeruxtecan）进行全球合作，达成了DS-全球范围内开发和商业化协议，由第一三共全权负责该产品制造和供应，而由阿斯利康负责除日本外的全球范围商业开发。两大药企的强强联合显示出了其对ADC药物领域的重视，而据ADCREVIEW统计，截止年3月27日，共有项ADC药物的临床试验在ClinicalTrials.gov登记，这一数据也显示出全球药企对ADC药物开发的重视[5]。
图6.处于临床后期的在研ADC药物
目前，在国外进入临床后期的具有代表性的ADC药物有Trastuzumabderuxtecan(DS-，由第一三共与阿斯利康开发)、Sacituzumabgovitecan(IMMU-，由Immunomedics开发)、Enfortumabvedotin(ASG-22ME，由SeattleGenetics与Astellas开发)、Mirvetuximabsoravtansine(IMGN-，由ImmunoGen开发)、[vic-]Trastuzumabduocarmazine（SYD，由SynthonBiopharmaceuticalsBV开发）[6]，其对应的靶点、负载的细胞毒性药物、适应症、临床分期及登记号可见图6。
国内也已经有多家企业布局这一领域[7]。包括百奥泰生物的BAT、BAT，荣昌生物的RC48，浙江医药与Ambrx公司合作开发的ARX，恒瑞医药的SHR-A、SHR-A，石药集团的DPc，科伦药业的A，天士力的B以及嘉和生物的GB等。
表1.百奥泰生物BAT、BAT
其中，百奥泰生物的BAT进展最快，已有针对HER2阳性的晚期乳腺癌的适应症进入III期临床阶段，另一产品BAT也开展了针对晚期上皮癌的I期临床研究。而荣昌生物RC48开展的适应症最多，已针对胆道癌、非小细胞肺癌、尿路上皮癌、胃癌、乳腺癌、以及大类实体瘤，其进展也大多处在II期阶段。
表2.荣昌生物RC48
其他产品，包括浙江医药与Ambrx公司合作开发的ARX，恒瑞医药的SHR-A、SHR-A，石药集团的DPc，科伦药业的A等均处在I期阶段，进展相较百奥泰生物及荣昌生物落后。
表3.其他ADC临床信息
值得注意的是，国内ADC药物申报临床适应症多为HER2阳性肿瘤，这表明其ADC分子选择的单克隆抗体多为抗HER2抗体，加上国外已上市的Trastuzumabemtansine(Kadcyla)及处在临床后期的Trastuzumabderuxtecan(DS-)、[vic-]Trastuzumabduocarmazine（SYD），这意味着此类产品上市后同质化竞争必不可免。
当然，不同于肿瘤靶向与免疫治疗药物的激烈竞争，ADC药物领域还是一片蓝海，这种升级于传统化疗药被称为抗癌导弹的药物还有广阔的市场等着多家企业开拓，期待这一过程为广大肿瘤患者带来新的福音。
参考文献：
[1]第一三共
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