放疗联合免疫治疗的相关机制及研究进展
作者：乔辉宋文刚万龙肖宝荣
来源：中华放射肿瘤学杂志,,28(8):-.
摘要
近年来，恶性肿瘤的发病率越来越高，而肿瘤的各种治疗技术也在不断提高，治疗方案不断完善。放疗主要是通过放射线对局部肿瘤细胞的杀伤来达到治疗效果，而在放疗过程中，可以诱导或提高抗肿瘤免疫反应。合适的放疗剂量、分割模式联合一定的免疫治疗在肿瘤的治疗中越来越起到重要的作用。本文综述了放疗增强抗肿瘤免疫反应的相关机制及放疗联合免疫治疗研究现状和发展前景。
恶性肿瘤的治疗手段一直以来都是科研工作者和临床医师不断探索的领域，传统的肿瘤治疗手段包括手术、化疗及放疗，而近年来，关于肿瘤免疫治疗的研究越来越多，免疫治疗成为一种热门的新兴治疗手段，已逐渐发展成第4大肿瘤治疗手段[1]．。肿瘤细胞在发生发展过程中与免疫系统交互作用，机体的免疫系统可以通过多种途径消除肿瘤细胞或抑制其增长。尽管机体内具有一系列的免疫监视机制，但仍难以阻止肿瘤的发生和发展。待肿瘤生长至一定程度，超越了机体免疫应答的能力，肿瘤细胞即得以逃逸。这一过程可以概括为免疫清除、免疫平衡、免疫逃逸3个主要阶段，而放疗可以促进机体免疫系统的抗肿瘤效应，使抗肿瘤免疫效应超过原有的免疫抑制效应[2]。近年来，关于放疗联合免疫治疗的基础研究和临床实验越来越多，大量研究表明放疗与免疫治疗的联合起到了良好的治疗效果。
一、放疗促进机体抗肿瘤免疫效应的相关机制
研究发现，对局部肿瘤病灶进行放疗时，在照射野以外的远处转移肿瘤也会缩小，此即"远位效应"。Lumniczky和Safrany[3]对免疫缺陷的裸鼠进行照射并不产生"远位效应"，说明了远位效应的发生是与机体的免疫反应密不可分，脱离了机体原有免疫系统的参与，放疗相关的抗肿瘤免疫反应难以起效，其可能的机制如下。
1．放疗促进抗原的扩增和被识别：
抗肿瘤免疫效应的强弱与抗原能否有效地被识别和提呈密切相关。众所周知：抗原被识别和提呈是机体免疫应答的第一步。MHC-1是CD8＋T细胞识别抗原的关键分子，在肿瘤组织中，MHC-1的表达受明显抑制[4]，而放疗可以促进MHC-1分子的表达[5]。此外，局部大剂量放疗还可加强树突状细胞对抗原的呈递[6]。同时，放疗导致肿瘤细胞分解破裂，释放出的HMGB-1分子可与TLR4分子结合，进而促进MHC-1的表达[7]。还有研究发现，食管癌患者接受放疗后，血液中的HMGB-1含量明显升高[8]。
2．放疗促进免疫应答：
放疗对机体免疫反应的促进主要通过CD8＋T细胞介导，有动物实验证明，"远位效应"的强弱与CD8＋T细胞的浸润数量有关，而且接受放疗后，肿瘤组织其临近淋巴结内的T细胞数量明显高于未放疗者[8]。另有研究发现，肿瘤特异性细胞，尤其是CD8＋T细胞，必须达到一定的浓度才能有效抑制肿瘤细胞的增殖[9]。放疗对肿瘤细胞的杀伤使其形成"原位疫苗"，激活机体原有免疫反应[10]；树突状细胞能将坏死细胞产物如DNA碎片等作为抗原物质提呈给CD8＋T细胞，放疗导致细胞坏死和DNA损伤能加强的抗肿瘤免疫效应[11,12]。放疗还可以通过促进HMGB-1的释放，进一步增强树突状细胞的活化和成熟，进而增强对肿瘤抗原的提呈，促进抗肿瘤免疫反应。同时，有实验发现放射线能促使机体细胞产生的IL-1β和TNF-α，进而增强前列腺素E2的产生，进一步促进树突状细胞的成熟[13]。
以上研究显示，放疗对抗肿瘤免疫反应的刺激，是放疗促进肿瘤相关抗原被识别和提呈的过程，是机体对肿瘤相关免疫应答过程的强化的过程，也是增强抗肿瘤免疫反应超过免疫抑制效应的过程。值得注意的是，放疗并不仅仅产生免疫促进作用，有些时候也会产生免疫抑制因素的增强。有研究显示，放疗会促进具有免疫抑制作用的调节性T细胞数量明显增多[14]。PD-1与PD-L1结合可以传导抑制性信号，减低淋巴结CD8＋T细胞的增生；也有实验观察到，放疗后肿瘤细胞表面的PD-L1表达会明显增加[15]。所以，探索放疗过程中如何尽可能的减少免疫抑制因素、增强免疫促进因素对肿瘤的影响是一个值得研究的课题。
总之，放疗可以明显促进机体的抗肿瘤免疫效应。并由此可以推断，放疗对机体免疫系统的促进、激活作用，可以为联合免疫治疗提供更好的机会，而放疗联合免疫治疗的相关机制尚需较多基础研究进行验证。
二、影响抗肿瘤免疫反应的相关放射性因素
1．不同放疗分割模式对免疫系统的影响差异：
随着放疗技术的改进和提高，体部立体定向放疗(stereotacticbodyradiationtherapy，SBRT)技术的应用越来越广泛。通过立体定向技术将射线束从三维空间聚焦到靶点，而提高病灶区剂量，病灶外剂量迅速跌落。进而结合调强、容积调强及图像引导等技术，使分割次数减少，单次剂量远高于常规放疗分割[16]。如今，SBRT在肺部放疗中应用广泛，有研究发现，SBRT对非小细胞肺癌患者机体免疫应答的激活作用优于常规放疗分割[17]。有实验通过给与黑色素瘤小鼠模型两种剂量分割模式照射，发现不同分割方式均可引起树突状细胞及CD8＋T细胞浸润，但大分割照射组作用更强[18]，另有Dovedi等[19]的淋巴瘤小鼠模型实验得到了相似的结论。除此之外，也并非剂量越高、分割次数越少疗效就越好。有研究者开展了一项放疗联合抗CTL-4单抗治疗转移性乳腺癌的动物模型实验，分别给予20Gy1次、8Gy3次和6Gy5次的照射，结果发现8Gy3次组的远位效应最为明显，而20Gy1次组并未观察到远位效应[20]。更有年ASCO年会上报道的LUN14-试验表明，常规分割放疗联合免疫治疗依然取得了很好的临床获益[21]。
总之，何种放疗分割方式更能促进机体的免疫反应，目前尚无定论，尚缺乏足够的有力证据。
2．放疗联合免疫治疗的时机选择：
关于放疗联合免疫治疗的最佳时机，目前临床上还没有明确的结论。目前最新的一项关于肺癌患者的临床实验显示免疫治疗＋同步放疗或免疫治疗＋序贯放疗疗效无明显差别，更明确的结论尚需进一步的大样本分层研究[22]。另有一项关于恶性肿瘤脑转移患者的实验显示，与立体定向放射外科(stereotacticradiosurgery，SRS)3周后辅助应用抗PD-1单抗药物相比，3周内同步抗PD-1治疗可以显著提高脑转移患者的原发病灶局部控制率和脑转移瘤控制率[23]。在PACIFIC研究中，有一项临床实验分析说放疗结束后0～14d开始免疫治疗的患者，无进展生存期优于放疗14～24d后开始免疫治疗的患者[24]。而在LUN14-实验中，在放疗结束4～8周开始免疫治疗，同样取得了良好的无进展生存期[21]。除此之外，今年ASCO年会上还报道了一项放化疗同步免疫治疗的临床实验，结果显示不良反应没有明显增加[25]。
三、放疗联合免疫治疗的基础试验与临床研究
肿瘤的免疫治疗药物包括免疫检查点抑制剂、治疗性抗体、肿瘤疫苗、细胞治疗等多个分类。近年来，免疫检查点抑制剂的的研发不断取得新的进展，在肿瘤的免疫治疗中扮演了越来越重要的角色。而放疗联合免疫检查点抑制剂治疗的研究也越来越受到人们的重视。
1．放疗联合免疫检查点抑制剂增强抗肿瘤效应：
从目前观察研究来看，局部放疗引起远位效应仅在少数肿瘤患者中出现，但放疗联合应用免疫治疗可有效增强抗肿瘤效应[26]。在许多恶性肿瘤的治疗中，局部放疗联合免疫检查点抑制剂治疗可以增强局部疗效和远位效应。与单纯放疗相比，放疗同步抗PD-1或PD-L1单抗均可显著提高肿瘤控制率[27]。还有动物实验发现，乳腺癌动物模型中，多种放疗分割模式联合抗CTLA-4抗体均可观察到远位效应[20]。有1例个案报道了1名广泛转移肺鳞癌患者，化疗后疾病进展，因其PD-L1阴性，所以使用4次PD-L1抑制剂后肿瘤继续进展，后对胸腔肿瘤给予3Gy10次的姑息性放疗，出人意料的是，放疗部位及转移瘤皆明显缩小[28]，这说明即使PD-L1表达阴性的患者，放疗联合PD-L1抑制剂治疗仍可起到较好的效果。DSR-是一种特定的Toll样受体7激动剂，能激活急性免疫反应，Dovedi等[29]发现DSR-与低剂量分割放疗的结合可显著提高治疗效果，此过程依赖于CD8＋T细胞的活性，但不依赖于CD4＋T细胞和NK细胞。
以往认为，对于弱免疫原性的头颈部肿瘤，免疫治疗可能效果不佳，但在头颈部肿瘤的小鼠模型中，放疗联合抗PD-L1单抗相比单一治疗手段，可以显著提高肿瘤控制率[30]。无独有偶，有临床研究证明，全脑放疗同步抗PD-1单抗相比单一放疗或单一免疫治疗可以提高脑转移患者的局部控制率和远处转移率[31]。同样，对于非转移性头部肿瘤－复发性高级别脑胶质瘤，放疗联合抗PD-1单抗可提高其治疗效果[32]。
近日，在AACR年会上，中国专家吴一龙教授做了关于CheckMate-试验研究结果的临床口头报告。该试验为免疫检查点抑制剂二线治疗晚期NSCLC的临床研究，结果显示PD-1抑制剂Nivolumab对比多西他赛，显著延长患者总生存期，且可有效降低死亡风险。该试验该实验研究对象以东亚人群，特别是中国人群为主，得益于此，Nivolumab成为国内首个获批的PD-1抑制剂[33]。
2．放疗联合免疫检查点抑制剂相关毒性反应：
放疗联合免疫治疗可以起到事半功倍的效果，但也应
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