药物基因组学指导抗肿瘤化疗药物的个体化

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药物基因组学指导：抗肿瘤化疗药物的个体化用药

小标题目录：

一、破坏DNA结构与功能类药物

（一）铂类

（二）伊立替康

二、影响核酸合成的药物

（一）氟尿嘧啶

（二）嘌呤类药物

三、调节体内激素水平药物

（一）他莫昔芬

（二）雌激素水平调节药

四、其他类药物

（一）替莫唑胺

（二）维A酸和三氧化二砷

（三）来那度胺

（四）拉布立酶

概述

尽管包括靶向治疗药物、免疫治疗药物等在内的新的抗肿瘤药物不断的被开发利用，但是传统的化疗药物仍然是当前临床肿瘤的主要治疗手段。由于这些药物不具备靶向作用，更容易发生毒副作用和耐受性，一直是临床面临的最大问题。所以，通过药物基因组学的研究，提前预测药物的毒副反应，有针对性的选用不同的药物品种和给药剂量，进行个体化的临床用药，是非常必要的。

一、破坏DNA结构与功能类药物

（一）铂类

铂类最初在年FDA批准为治疗睾丸癌和膀胱癌患者，后来逐渐用于多种实体瘤，如肺、头颈部、结直肠、卵巢等。常见到的品种有顺铂、卡铂、奥沙利铂等。

铂类的主要作用机制是与DNA产生交联，形成链内和链间的DAN加合物，造成DNA不可逆性破坏，抑制肿瘤的增殖。铂类药物与机体相互作用的过程包括转运、解毒、DNA的损害和修复、肿瘤细胞的凋亡等，在此过程中某些基因的变异可以影响到铂类药物的敏感性和毒副反应。

1、铂类药物临床应用存在的问题

耐药性是主要问题，有的患者是出现较快的继发性耐药，而有的患者是原发性耐药。据统计只有约1/3的非小细胞型肺癌患者对铂类药物敏感。不良反应也是突出的问题，表现在严重的消化道、血液、肾和神经毒性，大量患者由于不能耐受严重的毒副反应而停止治疗。铂类药物的耐药性和毒副反应有明显的个体差异。

2、铂类的药物基因组学特点

由于作用机理比较发杂，影响铂类药物敏感性的遗传多态性较多，最主要的两类基因来自于DNA损伤和Ⅱ相药物代谢酶。

核酸剪切修复（NER）是肿瘤细胞修复铂类造成的DNA破坏的主要途径，ERCC1（酶）是NER复合物的主要成分之一，其表达量增加可以使NER通路活性增强，最终使铂类药物破坏的DNA修复增加，导致肿瘤细胞耐药性。肿瘤组织中的ERCC1mRNA表达水平与铂类敏感性密切相关。《美国国家综合癌症网络（NCCN）非小细胞肺癌临床实践指南（v.2.）》中指出ERCC1的表达水平可以用来预测非小细胞肺癌铂类联合化疗的疗效，高表达提示患者会发生耐药，低表达提示化疗敏感。使用新鲜冰冻组织监测mRNA表达水平发现ERCC1低表达者对于卡铂和吉西他滨联合化疗效果更好。

影响ERCC1表达突变可以预测铂类化疗效果，较为明确的是sr（NN），该突变为号密码子T＞C同义突变，可以降低ERCC1mRNA和蛋白表达水平，从而降低肿瘤细胞的DNA修复能力。一项奥沙利铂联合化疗结肠癌患者的荟萃分析显示，T等位基因携带者的药物反应较差。

ERCC2（XPD）是NREDNA修复通路的另外一个重要因子，同样也是该通路中的限速酶之一。研究较多的点位是rs（KQ），该突变位于号密码子的T＞G非同义突变，导致编码蛋白的赖氨酸变为谷氨酰胺，该突变引起DAN损伤程度下降。有荟萃分析表明，G等位基因携带者对奥沙利铂的反应性较差。

DNA修复通路除了NER外，还有BER，XRCC1是该通路中的重要蛋白，其基因突变在rs（RQ）研究的较多，位于号密码子的G＞A非同义突变，导致编码蛋白的精氨酸变为谷氨酰胺。该突变导致XRCC1介导的DNA修复能力下降，从而对铂类药物更为敏感。有荟萃分析显示，患者对铂类化疗敏感性，AA基因型为45.2%、AG为29.9%、GG为30.7%。

谷胱甘肽-S-转移酶（GST）是一类有过个成员的Ⅱ相代谢酶，催化谷胱甘肽与外源性物质结合，使它们失活后排出体外。GSTP1是该家族重要成员，可以催化谷胱甘肽与铂类化合物结合，从而直接参与药物解毒。

GSTP1基因多态性研究较充分的位点是rs（IV），号密码子A＞G非同义突变，导致编码蛋白的异亮氨酸变为缬氨酸，从而降低酶的活性。研究表明，G等位基因携带者对铂类化疗的敏感性较高。

3、药物基因组学指导：铂类化疗的个体化用药

ERCC1mRNA或蛋白高表达者、ERCC1srT等位基因携带者、ERCC2rsG等位基因携带者、XRCC1rsG等位基因携带者、GSTP1rsA等位基因携带者，对铂类化疗相对不敏感，应该优选选择其他药物化疗方案。

（二）伊立替康

伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，在体内通过羧酸酯酶代谢成活性更强的产物SN-38，它们的作用靶点是DNA拓朴异构酶Ⅰ，该酶主要介导DNA双链的解旋作用。伊立替康或SN-38通过与拓朴异构酶和DNA形成三联复合物，引起肿瘤细胞DNA的损伤，具有广谱抗肿瘤作用，广泛用于胃、结直肠等实体瘤的化疗。

1、伊立替康临床应用存在的问题

不良反应发生率较高，主要表现在迟发性腹泻（用药24小时后发生）和中性粒细胞减少。数据显示，有20%的患者发生3-4级腹泻，10%患者出现较为严重的中性粒细胞减少。

2、伊立替康的药物基因组学特点

葡糖醛酸基转移酶是体内重要的Ⅱ相代谢酶之一，该酶是一个大家族，主要作用是催化底物与葡糖醛酸结合，使其转变为亲水性物质通过胆汁或尿液排泄。UGT1A1是该酶家族之一，SN-38为其底物，转化成无活性代谢产物SN-38G。

UGT1A1基因变异研究较多的是：

UGT1A1*28（rs）——位于基因启动子区域的插入缺失多态，野生型有一段6个TA重复的序列（A(TA)6TAA），而突变型在此基础上增加了一个TA重复，从而使序列变成了（A(TA)7TAA），该突变导致UGT1A1的表达水平大幅度下降，从而使活性降低；

UGT1A1*6（rs）——位于基因71号密码子的G＞A非同义突变，编码蛋白的甘氨酸变为精氨酸，该突变中国人更多见，也同样导致了UGT1A1的功能减弱。

研究表明，UGT1A1*28和*6突变纯合子患者毒副反应发生率显著增加。有研究表明，UGT1A1*28突变纯合子、杂合子和野生型，严重腹泻发生比率分别为70%、33%、17%，4级中性粒细胞减少发生率分别为50%、12.5%、0%。

3、药物基因组学指导：伊立替康的个体化用药

UGT1A1*28突变对药物不良反应的影响与剂量有关，低剂量（mg/m2）可不进行基因检测，大剂量使用时进行基因检测。对于UGT1A1*6的研究较少。

二、影响核酸合成的药物

（一）氟尿嘧啶

氟尿嘧啶是尿嘧啶5位上的氢被氟取代后的衍生物，包括氟尿嘧啶、替加氟、卡培他滨等，这些药物在体内通过不同酶代谢转化为氟尿嘧啶而发挥作用。氟尿嘧啶在细胞内大部分经过二氢嘧啶脱氢酶（DPD）代谢为无活性的二氢氟尿嘧啶，最终排出体外。少部分氟尿嘧啶在胸腺嘧啶核苷磷酸化酶（TP）和胸苷激酶（TK）的催化下转变为有活性产物氟尿嘧啶脱氧核苷酸，抑制胸苷酸合成酶（TS）的活性，干扰脱氧鸟苷酸甲基化为脱氧胸苷酸，最终干扰叶酸代谢抑制肿瘤DNA合成。

1、氟尿嘧啶临床应用的问题

疗效个体差异大，有的患者疗效显著甚至完全缓解，有的则疗效不显著；不良反应个体差异大，表现在严重的胃肠道和血液学毒副作用，甚至被迫停止用药。个体差异的主要原因，与基因变异有关。

2、氟尿嘧啶的药学基因组学特点

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）是氟尿嘧啶分解代谢过程中的限速酶，80-90%经过该酶代谢为无活性产物。DPD活性降低可以导致氟尿嘧啶在体内聚集而发生不良反应。DPD有DPYD基因编码，位于染色体1P22，有23个外显子，全长kb，有大量基因突变存在，有的突变可以导致酶活性降低甚至缺失。

研究最多的是DPYD*2A（rs），是14号外显子与内含子交界处的G＞A突变，引起基因剪切过程问题，导致整个外显子缺失，产生没有功能的蛋白。DPYD*2A杂合子携带者对氟尿嘧啶的清除率比野生型低80%，3-4级的毒副反应发生率更高，有研究发现3级以上的毒副反应高达88%。

胸苷酸合成酶（TS）是氟尿嘧啶经过代谢后在体内的直接作用靶点，该酶有TYMS基因编码，位于染色体18p.32。TYMS基因的非翻译区存在一些突变，使相应的mRNA表达和稳定性以及TS蛋白表达水平受到影响。研究最多的是2R/3R重复多态（rs），该多态位于TYMS基因的启动子/增强子区域（TSER），它是一种串联重复序列数量变异（VNTR）。该重复序列长度为28bp，比较常见的重复次数是2次（2R）和3次（3R）。其中3R可以导致TYMS表达量增加，这种等位基因携带者对氟尿嘧啶疗效较差。另外一个点位rs（3RG/C），该突变位于3R等位基因第二个串联重复序列的第12个碱基，它导致了G＞C。以上两种突变的不同组合影响TYMS基因的表达，其中3RC/3RC型使TYMS转录活性降低，而3RG的转录活性较高。由此可见，2R/3RG，3RG/3RC，3RG/3RG为TYMS高表达基因型；2R/2R，2R/3RG，3RC/3RC为低表达基因型。研究表明，高表达基因型对氟尿嘧啶疗效较差。

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）是叶酸代谢中的关键酶，它催化5,10-亚甲基四氢叶酸还原为5-甲基四氢叶酸，后者参与嘌呤和嘧啶的合成，并为DNA和RNA提供甲基，影响核酸代谢。MTHFR酶活性与氟尿嘧啶化疗效果相关，可以理解为与5,10-亚甲基四氢叶酸浓度呈正相关，与5-甲基四氢叶酸浓度呈负相关。MTHFR编码基因位于染色体1p36.3，具有多态性。位点rs1133（C＞T）是4号外显子号密码子的C＞T非同义突变，使丙氨酸变为缬氨酸。rs1131（A＞C）是位于号密码子的A＞C非同义突变，使谷氨酸变为丙氨酸。这两个突变都可以导致MTHFR酶活性降低（rs1133更明显），影响叶酸代谢，从而可以增强氟尿嘧啶和卡培他滨的疗效。rs1133T、rs1131C基因型组合者，化疗敏感性更好。

微卫星不稳定（MSI）是指1-6个碱基长度DNA序列（微卫星）重复次数增加和减少的现象，它是由体内的DAN错配修复系统（MMR）活性改变所导致的遗传不稳定性。MMR系统在不同物种之间具有高度的保守性，负责体内DNA复制错误的修复。微卫星属于重复序列，DNA聚合酶在不同的重复序列间移动时，容易发生错误，如果这些错误不修复就有可能导致基因功能改变，从而引起肿瘤的发生或者影响药物的疗效。MMR系统活性下降可导致DNA错误不能被修复，导致MSI。研究表明90%遗传性结肠癌患者有MSI，而散发性的患者有15-20%也存在MSI。《美国国家综合癌症网络（NCCN）结肠癌临床实践指南（v.3.）》指出Ⅱ期结肠癌患者使用氟尿嘧啶之前监测MSI，同时对肿瘤组织和正常组织（血液样本）进行片段长度分析，若肿瘤组织的片段长度发生改变，则定义为不稳定。发生MSI的序列很多，常用5个点位来判断是否有MSI的发生，它们是单核苷酸重复的BAT-25、BAT-26，双核苷酸重复的D5S、D2S、D17S。两个以上点位发生MSI，定义为微卫星高不稳定（MSI-H），仅有一个点位发生MSI，定义为微卫星低不稳定（MSI-L）。大量研究表明MSI-H的患者对氟尿嘧啶的化疗效果较差。

3、药物基因组学指导：氟尿嘧啶的个体化用药

靶点基因：

胸苷酸合成酶（TS）编码基因TYMS，rs、rs，它们的组合2R/3RG，3RG/3RC，3RG/3RG为TYMS高表达基因型，对氟尿嘧啶化疗效果较差；2R/2R，2R/3RG，3RC/3RC为低表达基因型，对氟尿嘧啶化疗效果较好。

化疗敏感性基因：

亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）位点rs1133（C＞T）、rs1131（A＞C），其中rs1133T、rs1131C基因型组合者，化疗敏感性更好。

微卫星不稳定（MSI），其中，MSI-L对氟尿嘧啶化疗效果较好，MSI-H的化疗效果较差。

药动学（影响毒副反应的）基因：

二氢嘧啶脱氢酶（DPD）编码基因DPYD，DPYD*2A基因多态，对于突变型纯合子毒副反应较重，须直接更换其他类药物；对于突变纯合子者，剂量应该减少；对于野生纯合子者，可给与常规剂量。

（二）嘌呤类药物

嘌呤类药物是一类抗代谢药，常用的有三种：硫唑嘌呤（AZA）、巯嘌呤、硫鸟嘌呤，主要应用于治疗淋巴和血液系统肿瘤。

巯嘌呤是腺嘌呤6位上的氨基被巯基取代后的产物，硫唑嘌呤是巯嘌呤咪唑衍生物，硫鸟嘌呤是鸟嘌呤6位上的羟基被硫基取代后的产物。

三种药物都可以在体内经过一系列催化活动转变为硫鸟嘌呤核糖苷（TGN），阻止肌苷酸转变为腺核苷酸和鸟核苷酸，干扰嘌呤代谢，阻碍DAN和RNA合成。

该类药物属于细胞周期特异性抗肿瘤药物，主要作用于S期肿瘤细胞。

1、嘌呤类药物临床应用问题

主要是部分患者的不良反应较严重，即便使用1/15～1/10常规剂量仍然发生严重的血液学毒性，甚至导致死亡。由于嘌呤类药物常作为免疫抑制剂用于非肿瘤患者，并且是长期用药，部分患者容易出现慢性骨髓抑制，而急性骨髓抑制毒副反应的发生率相对较少。

2、嘌呤类的药物基因组学特点

嘌呤类药物主要通过硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）代谢失活，该酶是重要的Ⅱ代谢酶之一，主要分布在肝脏，利用S-腺苷甲硫氨酸（SAN）提供的甲基，催化芳香及杂环类硫基化合物的苯环6-位硫原子发生甲基化，从而使一些外源性物质失活。

巯嘌呤和硫鸟嘌呤在体内都是TPMT的底物，是整个嘌呤类药物代谢成活性产物TGNs的限速酶。

TGN同时也是毒副反应的物质原因。

有研究表明，TPMT无功能突变型纯合子患者常规剂量长期使用巯嘌呤，几乎%发生致命性毒副反应。而杂合子患者30%-60%不能耐受常规剂量的巯嘌呤或硫唑嘌呤。

相对来说，硫鸟嘌呤受TPMT的影响较小，因为硫鸟嘌呤的二级代谢产物TGMP不是TPMT的底物。但是也有研究证明，TPMT的活性与硫鸟嘌呤的毒副反应成负相关。

TPMT基因在人群中有明显的多态性，白种人大约个人中有一个人酶活性下降或缺失，亚洲人的突变比例比白种人要低。*1代表野生型，目前发现的突变基因包括*2-*26，这些基因型是单个碱基突变或多个碱基突变组合而成。*2、*3A、*3B、*3C四种构成了无活性TPMT等位基因的90%以上，中国人常见的是*3A和*3C。*2（rs0462G＞C）、*3B（rs0460C＞T）、*3C（rsT＞C）都是单个SNP，*3A是一种组合突变，同时存在rs0460C＞T和rsT＞C两种SNP。

3、药物基因组学指导：嘌呤类药物的个体化用药

三、调节体内激素水平药物

（一）他莫昔芬

乳腺肿瘤大约60-70%的患者雌性激素受体阳性，他莫昔芬是选择性雌性激素受体调节剂，在结构上是雌激素类似物，竞争雌激素受体，抑制肿瘤生长。是绝经前雌性激素受体阳性乳腺肿瘤的标准治疗，也可以与芳香化酶抑制剂一起用于绝经后妇女的乳腺肿瘤治疗。

1、他莫昔芬临床用药问题

尽管他莫昔芬临床疗效明确，但是有个别患者产生耐药，肿瘤复发率增高。即便是激素受体阳性的患者，服用他莫昔芬后5年复发率仍然有约15%，10年复发率约25%。

2、他莫昔芬的药学基因组学特点

他莫昔芬（TAM）是一种前体药物，体耐代谢复杂，约有90%由CYP3A4/5等催化生成N-去甲基-他莫昔芬，其余由CYP2D6等代谢生成4-羟基-他莫昔芬，二者都可分别有CYP2D6和CYP3A4/5代谢成4-羟基-N-去甲基他莫昔芬（endoxifen）。endoxifen和4-羟基-他莫昔芬的活性是原型药的50-倍，而endoxifen的稳态需要浓度时4-羟基-他莫昔芬的10倍。由于CYP2D6是基因多态性非常多的代谢酶，因此他莫昔芬的治疗效果受到CYP2D6基因型的极大影响。

已经发现CYP2D6的基因有多种多态型，每一种多态都是由一种或者几种突变组合而成，大致可以分为三类：野生型（正常型，*1为野生型）、活性减弱型、活性缺失型。

根据三种类型进行评分为1.0、0.5、0。如果有基因拷贝数扩增，则相应的将上述分数乘以拷贝数，最后整个基因的总分数是所有等位基因评分之和，一般情况下都是在0-3.0之间，也有少数超过3.0的。

与表型相对应的是：

0代表慢代谢型（PM），说明患者携带无功能突变；

0.5代表中间代谢型（IM），携带一个无功能基因或者一个功能减弱突变；

1.0-2.0代表快代谢型（EM），携带两个正常功能突变或者一个正常功能突变加上一个无功能或者功能减弱突变；

2.0以上代表超快代谢型（UM），携带超过两个功能性突变基因的拷贝。

3、药物基因组学指导：他莫昔芬个体化用药

慢代谢型者，使用该药不能预防肿瘤复发和延长生存期，应更换其他类型的药物，比如后患者可使用芳香化酶抑制剂；

中间代谢型者，可适当增加剂量，注意避免同时使用CYP2D6酶抑制剂（如抗抑郁药等多种药物）；

快代谢型和超快代谢型者，可常规剂量用药，但是超快代谢型者应该密切注意药物不良反应甚至适当减小剂量。

（二）雌激素水平调节药

主要是讲雌激素是乳腺肿瘤的主要诱发因素之一，部分患者呈现激素依赖性，抑制雌激素的水平，可以达到治疗这类疾病的目的，其疗效已经被公认。

根据作用机制不同，雌激素水平调节药分为雌激素受体（ER）调节剂和芳香化酶抑制剂。

雌激素受体调节药主要包括他莫昔芬和氟维司群。氟维司群是一种新型的雌激素受体调节药，与他莫昔芬不同该药没有受体激动作用，它与雌性激素受体结合发挥竞争型拮抗作用，降低肿瘤细胞的相应受体水平。体外研究表明对他莫昔芬耐药的肿瘤也有较好的作用，因此适用于他莫昔芬治疗失败的患者。

芳香化酶抑制剂主要适用于绝经后妇女，该酶是细胞色素P酶系中的一种，他可以使雄烯二酮和睾酮脱去19位上的甲基，并使A环芳构化，从而催化雌激素的生成，该酶是雌激素生成的限速酶。绝经后的妇女雌激素来源于肾上腺产生的雄激素，抑制该酶可以阻滞雄激素转变为雌激素，从而发挥抗激素依赖性肿瘤的作用。该类药物有两种，一种是非甾体类，可逆性的竞争芳香化酶的活性位点来抑制该酶活性，已经发展到第三代药物，如来曲唑、阿那曲唑。一种为甾体类，其结构与雄烯二酮相似，通过不可逆的以共价键形式与芳香化酶结合而使其失活，该类药物也已经发展到第三代，如依西美坦。

1、雌激素水平调节药临床应用问题

该类药物仅适用于激素依赖性乳腺肿瘤患者，对于非激素依赖性患者疗效不好。

2、药物基因组学指导：雌激素水平调节药进行内分泌治疗的个体化用药

用药前需要检测患者肿瘤组织的雌激素受体（ER）和PR受体表达情况，受体阳性者可以使用该类药物，受体阴性者应该根据临床实际情况考虑使用其他药物治疗。

（三）依维莫司

四、其他类药物

（一）替莫唑胺

替莫唑胺是一种烷化剂类，含有咪唑四嗪环，为一种前药，在生理条件下经过非酶途径水解成5-（3-甲基三氮烯-1-基）咪唑-4酰胺（MTIC），后者进一步水解为5-氨基-4-甲酰胺咪唑（AIC）[这两个化学物质在不同的参考文献有表述差异]。AIC经过进一步转化后可以引起鸟嘌呤第6位氧原子和第7位氮原子、腺嘌呤第3位氮原子的烷基化（甲基化）。其中第6位氧原子烷基化导致鸟嘌呤与胸腺嘧啶发生错配，引起DNA双链断裂，发挥抗肿瘤作用，为细胞周期非特异性药物。替莫唑胺为口服药，容易透过血脑屏障，是治疗神经系统肿瘤的理想药物，是脑胶质瘤的标准化疗药物。

1、替莫唑胺临床应用问题：

主要问题是耐药，有研究表明单用或者联合其他药物合用替莫唑胺对脑胶质瘤患者进行1-4个周期的化疗，患者缓解率仅有23-48%，大量患者对该药物耐药。

2、替莫唑胺的药物基因组学特点：

O6-甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶（MGMT）是一种DNA修复酶，编码该蛋白的基因在染色体10q26，可以在不需要任何辅助因子和蛋白的条件下，将鸟嘌呤O6位上的烷基转移到自身活性部位的位半胱氨酸残基上，从而对DNA进行了修复，起到对抗替莫唑胺效果的作用。因此，细胞内MGMT的表达水平与替莫唑胺的疗效密切相关。研究表明肿瘤组织MGMT表达水平存在显著个体差异，大约30%的肿瘤组织缺乏该酶的活性，这些患者对替莫唑胺的疗效较好。

MGMT基因的特点在于突变和缺失较为少见，其表达水平主要受表观遗传改变的影响。其启动子的甲基化程度降低可以是基因的表达水平上升，从而对药物产生耐药。体外细胞模型研究结果表明，对替莫唑胺耐药的细胞株可以检测到MGMT的表达，对其敏感的细胞株则检测不到。进一步分析这些细胞中MGMT启动子甲基化水平，发现耐药细胞株的甲基化程度较低（0-40%），而敏感细胞株的甲基化程度较高，而在临床研究中也有同样的结果。

《美国国家综合癌症网（NCCN）中枢神经系统癌症临床实践指南（v.1.）》明确指出，在接受替莫唑胺化疗之前需要对MGMT的启动子甲基化水平进行检测，只推荐对MGMT发生甲基化的胶质瘤患者使用替莫唑胺单药化疗。

3、药物基因组学指导：替莫唑胺化疗个体化用药

对于MGMT启动子发生甲基化的患者可以常规使用替莫唑胺，未发生甲基化的患者需要更换其他治疗方案。若替莫唑胺仅仅作为其他治疗方式（如放疗）的辅助治疗，可以考虑不检测MGMT启动子甲基化水平。

（二）维A酸和三氧化二砷

维A酸是维生素A的生理活性代谢产物，有多种立体异构：全反式维A酸（ATRA）、13-顺式维A酸、（13-CRA）、9-顺式维A酸（9-CRA）等。ATRA有较好的抗肿瘤作用，主要用于治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）。三氧化二砷是我国科学家最先发现的用于治疗APL的药物，与ATRA合用治疗APL有较好的效果，相当一部分患者可以得到治愈，因此被推荐为APL的一线化疗药物。

维A酸和三氧化二砷都是通过靶向作用于PML-RARA融合基因发挥作用，PML-RARA融合基因是直接导肿瘤发生的癌基因，存在该融合基因使才可以使用上述两种药物进行治疗，同时通过检测融合基因的表达水平可以用于检测药物的治疗效果。

（三）来那度胺

来那度胺是通过沙利度胺的结构改造而得到的药物，认为都是免疫调节剂类药物，改造后的药物毒副作用降低，疗效增强，主要用于治疗骨髓增生异常综合症（MDS）[药品说明书适应症为多发性骨髓瘤]。

1、来那度胺临床应用问题

来那度胺的疗效个体差异很大。

2、来那度胺的药物基因组学特点

5q染色体缺失是MDS最常见的核型异常，大约有12%的患者会发生该种异常，有该种染色体异常的MDS患者能够更多的从来那度胺治疗中获益。《美国国家癌症网络（NCCN）骨髓增生异常综合症临床实践指南（v.1.）》和FDA均明确指出来那度胺适用于5q染色体缺失核型的MDS患者。

3、药物基因组学指导：来那度胺的个体化用药

对于5q染色体缺失核型患者，不管是否伴有其他类型染色体异常，均推荐使用该药物进行治疗。对于无5q染色体缺失核型患者，需要结合实际情况，优先选择其他的治疗方案。

（四）拉布立酶

布拉立酶是一种重组尿酸氧化酶，为抗肿瘤辅助用药，一批准用于成人和儿童白血病、淋巴瘤、实体瘤化疗过程中产生的高尿酸血症，以及新生儿肾损害导致的高尿酸血症。

白血病、淋巴瘤以及进行化疗的患者，由于肿瘤细胞的增殖加速或化疗药物导致的肿瘤细胞的大量破坏溶解，导致核酸过量分解，增加其最终产物尿酸的浓度，从而产生高尿酸血症，甚至在肾小管中析出结晶引起急性肾功能衰竭。

拉布立酶可以催化尿酸氧化生成尿囊素和过氧化氢，尿囊素的水溶性是尿酸的5-10倍，从而加速体内尿酸的排泄。但是，拉布立酶产生的过氧化氢不能及时清除而过度蓄积时，有破坏红细胞的作用，导致急性溶血性贫血和急性高铁血红蛋白血症。

1、拉布立酶的临床应用问题

布拉立酶的临床应用问题主要是不良反应，部分使用该药的患者容易发生急性溶血性贫血和急性高铁血红蛋白血症，后者的发生率可以高达20%，远远超过其他药物，并且其发生存在较大的个体差异。对于已经有肾衰或有肾衰倾向的患者，因此将极大的加重病情。

2、拉布立酶的药物基因组学特点

多种物质可以导致氧化应激的反应（如布拉立酶、抗疟药、磺胺药、解热镇痛药、蚕豆等），对红细胞造成损害，严重者导致急性溶血性贫血等。

葡糖-6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）是保护红细胞不受氧化应激破坏的重要因素。G-6-PD基因存在显著的多态性，已经知道有多种突变，大部分都是导致氨基酸改变的错义突变，也有一小部分是插入缺失突变，大部分突变都会导致G-6-PD酶活性降低。按照该酶活性的高低，WHO将其分为五级，Ⅰ级活性最低（仅有正常值的10%），在没有诱因的情况下就可以发生慢性非球形红细胞溶血性贫血（CNSHA）；Ⅱ级的酶活性虽然也降低，但是不伴随CNSHA的自发；Ⅲ级酶的活性介于正常值的10-60%之间，Ⅱ级和Ⅲ级突变携带者通常情况下没有症状，但遇到诱发因素时发生急性溶血性贫血的风险显著增大；Ⅳ级突变携带式的酶活性正常；Ⅴ级的酶活性高于正常值。在所有等级中，绝大部分是Ⅱ-Ⅳ级携带者，Ⅰ级和Ⅴ级非常罕见。由于G-6-PD基因定位于X染色体，因此，男性只携带一种等位基因，女性可以携带两种等位基因。根据以上的五个等级标准和性别可以将G-6-PD的临床表型分为以下类型：活性正常型、活性缺失型、活性缺失并伴发CNSHA型、活性不定型。

3、药物基因组学指导：拉布立酶的个体化用药

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