33岁获国家杰青资助,4年连发2篇Nat

刘志博，年本科毕业于南京大学化学化工学院化学系，-年在南京大学化学化工学院化学系攻读博士学位，期间，分别在英属哥伦比亚肿瘤中心和TRIUMF原子能国家实验室参加跨学科博士培养项目。-年在美国国立卫生研究院担任博士后研究员（导师为陈小元研究员），年-至今在北大-清华生命科学联合中心担任中心研究员，年-至今在北京大学化学与分子工程学院任特聘研究员。现还兼任昌平国家实验室领衔科学家，医院双聘教授，北京大学应用化学系副主任等职。年获得国家杰出青年基金。

刘志博教授

刘教授主要从事放射性药物、中子俘获治疗和放疗响应药物研究。近年来主持国家重点研发计划、国家自然基金重点项目等多个科研项目；以通讯作者在Nature（两篇）、Nat.Chem.，Nat.Biomed.Eng.等期刊发表论文60余篇；获中国化学会青年化学奖，国际中子俘获治疗学会FairchildAward，药明康德生命化学奖等奖项。刘志博教授团队立足自研设备实现了Ac-、Y-86等紧缺医用核素在国内的首次制备，在国际上首次报道了核药物与核辐射响应的化疗药物，提出了靶向共价核药物的新理念，解决核药物领域长期以来靶向性不足的难题。团队开发的多个核药物分子已开展临床研究，其中硼氨酸核药物作为“一类新药”已获得中国和美国临床批件，预计于年底进入三期临床。在此，我们汇总了刘教授团队的代表性论文与大家一起分享，内容如下，

Nature：47年来Nature首次刊登新型放射性药物

靶向放射性核素治疗（TRT）是治疗转移性癌症的一种颠覆范式的治疗模式。TRT依赖于放射性配体或放射性药物（radioligand），其可以高亲和力与癌症相关或特异性靶点结合，并递送有效的β-颗粒或α-颗粒进行局部照射。治疗性放射性配体的成功需要良好的肿瘤靶向性、快速的血液清除和足够的肿瘤保留能力，因为大多数治疗性放射性核素的半衰期为三到十天。然而，平衡药物的血液清除率和肿瘤保留率往往是一个挑战。传统的放射性配体通常是将放射性核素标记的模块与肿瘤靶向配体连接的双功能缀合物。由于大多数配体的可逆相互作用，传统放射性配体的肿瘤保留往往不足，这损害了TRT的疗效。因此，开发以肿瘤选择性方式将放射性配体不可逆地固定到癌症靶点的平台技术，将为这个问题提供理想的解决方案。

在这项研究中，北京大学刘志博教授等人在放射性药物上安装了一种基于硫（VI）氟化物交换（SuFEx）化学的接头，以防止过快的肿瘤清除。当工程化放射性药物与肿瘤特异性蛋白结合时，该系统经历结合-连接转变，并通过“点击”SuFEx反应与酪氨酸残基结合。将该策略应用于成纤维细胞活化蛋白（FAP）抑制剂（FAPI）触发了与该蛋白高达80%以上的共价结合，并且在六天内几乎没有解离。在小鼠中，SuFEx工程的FAPI显示出比原始FAPI高%的肿瘤摄取，并将肿瘤滞留增加了13倍，同时健康组织中的摄取可被迅速清除。在一项试点成像研究中，这一策略在癌症患者中发现了比其他方法更多的肿瘤病变。此外，SuFEx工程化的FAPI也成功实现了靶向β-和α-放射性核素治疗，使小鼠的肿瘤几乎完全消退。另一种靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的SuFEx工程放射性配体也显示出增强的治疗效果。考虑到可能与SuFEx弹头连接的蛋白质范围广泛，这种策略有望应用于其他癌症靶点。

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