急性髓系白血病，平衡表观遗传治疗和化疗
急性髓系白血病（AML）一线治疗是标准诱导+强化化疗+异基因造血干细胞移植，这种治疗方案但对老年体弱或者遗传学高危患者仍然面临挑战。
近年来，表观遗传治疗即去甲基化药物（地西他滨、阿扎胞苷）已经尝试作为AML一线治疗并取得一定疗效。提示结合体能状态和遗传学特点的个体化治疗是AML、尤其是老年（60-65岁）AML患者治疗的方向。
标准联合化疗与老年AML患者：获益甚少
总体而言，老年AML接受标准诱导方案化疗后CR率可达到45%-65%，但由于内在耐药性（染色体异常比例高）和化疗耐受性差，化疗早期死亡率在10%-15%，60天内死亡率在15%-30%，中位OS仅为12-18个月，5年OS15%。
许多临床试验CALGB、CALGB、ALFA均证实提高化疗药物剂量的强化治疗方案并不能使老年组患者获益，甚至追加化疗疗程也不能延长老年组AML患者的生存。
遗传因素与预后密切相关
AML遗传因素与预后密切相关，欧洲LeukemiaNet根据细胞遗传学和分子遗传学将AML分成3组：预后良好、预后中等和预后差。
老年AML中更容易出现高危的遗传学改变，同时可出现MDS样白血病克隆，这些因素均导致疾病耐药和复发。
除此之外，老年AML化疗方案的选择还需考虑：
一般体能状态（ECOG评分、PS评分）
合并症（心肺功能、肝肾功能）
可靠的支持治疗
患者的治疗意愿
难有统一的标准，而更多依赖临床医生的治疗经验。
表观遗传治疗与老年AML：疗效肯定
地西他滨(DAC)和阿扎胞苷（AZA)均尝试用于MDS和AML治疗，口服的AZA化合物(CC-)和二代去甲基化药物Guadecitabine(SGI-)的临床试验也在进行中。
招募均是高龄AML患者，与标准化疗达到完全缓解的目的不同，CR/PR率均不高（7%-26%），使取得一定血液学疗效而毒副反应相对轻微，从而延长患者生存。
在AZA-AML-临床试验中，AZA可以使遗传学高危患者以及MDS转化的AML患者获益。
针对哪些遗传学异常可以使患者更多获益？
由于样本量受限，目前尚没有定论。从药物的作用机制分析，主要集中于表观遗传学调节因子的基因突变，如TET2和DNMT3A突变，反应有效率更加，虽然生存时间没有明显获益。
华盛顿医学中心招募例AML/MDS患者（中位年龄74岁），采用DAC单药治疗方案（20mg/m2D1-10），有46%患者达到了骨髓缓解（原始细胞5%)。
其中，遗传学高危的患者缓解率更高（67%vs34%，P.),TP53突变的患者缓解率可达%（%vs.41%P.)。
图片来源：TP53anddecitabineinacutemyeloidleukemiaandmyelodysplasticsyndromes.NEnglJMed.;(21):-.
甲基化程度是否可以作为去甲基化治疗疗效的预测？
有研究认为基础的甲基化程度可以预测去甲基化治疗的疗效并可有效延长患者生存。
但同时这些药物的作用机制是通过抑制DNA甲基转移酶、使得抑癌基因恢复正常的去甲基化状态，重新激活部分失活基因，使细胞恢复正常的分化和凋亡。药物相互作用不仅与靶细胞特性相关，还涉及复杂激酶代谢，有难有统一的预测标准。
老年AML治疗方案的选择：
标准密集化疗？低强度表观遗传治疗？
选择标准密集化疗的因素：
年龄70岁
ECOGPS2
耐受性佳（低危CCI,HCT-CL3)
白细胞增高（1.5万）
初发AML
遗传学低危
存在FLT3-ITD
没有表观遗传基因突变？
选择表观遗传治疗的因素：
高龄
ECOGPS=2
治疗耐受性不佳
低白细胞
转化AML
遗传学高危：5/7单倍体,del(5q)，复杂核型，TP53突变
没有FLT3-ITD
表观遗传基因突变：TET2,DNMT3A
高白细胞AML
是预后不佳指标。
在一些临床试验中，应用去甲基化药物治疗高白细胞AML疗效均不佳，因此，白细胞1.5万时不适合选用去甲基化药物单药治疗，其机制可能与FLT3-ITD突变易出现高白相关。
去甲基化治疗效果不佳的转化型AML
临床有相当一部分AML患者，由前期接受去甲基化治疗效果不佳的MDS转化。这部分患者预后极差，中位生存期在3个月左右，目前没有二线化疗可供推荐，一些二代去甲基化药物临床试验正在进行中。
异基因造血干细胞移植与去甲基化治疗
一些研究探讨高危AML患者移植前治疗方案的选择，但大部分为回顾性研究而存在偏差。
例如，一组意大利研究显示，遗传学高危老年AML初始治疗选用AZA，可以有效桥接后续的异基因造血干细胞移植，由于耐受性良好，74%的患者最终顺利进行了移植。相比较之前数据，接受标准密集化疗的患者，仅有7%最终移植流程。
欧洲EORTC近期开展了一项前瞻性研究(NCT)，招募老年AML患者(60岁），初始治疗采用去甲基化治疗和标准密集化疗相比较，随后接受异基因造血干细胞移植，有待于结果比较。
根据传统理论，移植前缓解率越高、肿瘤负荷越低，则干细胞移植的效果也越好，从这个层面分析，似乎标准密集化疗的疗效更胜一筹。然而，患者对治疗的耐受性、高危遗传学异常患者的差异性、以及移植后GVHD和宿主免疫系统的影响均是未确定因素，影响患者最终生存。
来源：ASH
HowandwhentodecidebetweenepigenetictherapyandchemotherapyinpatientswithAML
部分图片源自网络
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