热激也能治疗白血病浙大团队发现证据澎湃
恶性肿瘤是由癌细胞即“长生不老的坏细胞”毫无节制的生长与扩张其“领土”而导致的。
这些癌细胞内部发生的一些分子水平的病理变化导致它们获得无限生长与自我更新、抵抗衰老与凋亡等异常能力，从而使促进癌细胞在局部积累甚至向全身扩散并影响人体正常组织器官的功能，最终危及生命。
由染色体易位而产生的多种融合癌蛋白被发现能够异常调控细胞内与增殖、自我更新、抗凋亡等相关的信号通路，从而导致各种恶性肿瘤尤其是多种白血病的发生发展。因此，融合癌蛋白成为了治疗相应肿瘤的重要靶点。
急性早幼粒细胞白血病（APL）是急性髓性白血病中的M3亚型，通常由t(15;17)染色体易位产生的PML/RARα融合癌基因编码的PML/RARα（P/R）融合癌蛋白驱动。
从上世纪七十年代开始，我国科学家张亭栋教授、王振义院士、陈竺院士及陈赛娟院士等研究团队率先提出应用三氧化二砷与全反式维甲酸治疗APL，使得患者的生存率大大提高，开创了小分子药物靶向治疗的先河，奠定了我国在APL治疗领域的国际领先地位。
三氧化二砷与全反式维甲酸治疗APL的分子机制为靶向诱导PML/RARα融合蛋白的稳定性降低从而促进白血病细胞的分化和凋亡。然而，有一小部分APL患者在接受三氧化二砷治疗后由于P/R融合基因发生突变而复发，并且一些患者复发后对三氧化二砷及化疗药物耐受，对此类患者目前并无有效治疗手段，预后较差。
在人类与各种肿瘤斗争的漫长历史中，有一些肿瘤患者在未经任何治疗和移植的情况下自发缓解，其共同点是自发缓解前常伴随持续的发热。
受此启发，19世纪末，WilliamColey利用失活的细菌疫苗诱导患者发烧，从而治愈部分肿瘤患者，提示“发热”可能具有一定的抗癌作用。
热激疗法（Hyperthermia，HT）作为无创伤、易于操作的物理疗法用于肿瘤疾病治疗已有百年的历史，但目前主要作为手术后或化疗的辅助治疗，其在癌症治疗中的应用并没有取得显著突破。因此，如果能够在特定的肿瘤背景下揭示热激的抗癌作用及分子机制，便可以进一步促进热疗在临床上的应用与推广。
年5月11日，浙江大学医学院那仁满都拉教授团队和许志宏研究员团队在美国癌症协会（AACR）重磅打造的新期刊BloodCancerDiscovery上在线发表了研究论文HyperthermiaSelectivelyDestabilizesFusionOncoproteins首次提出了热疗通过特异性降解融合癌蛋白从而治疗癌症的新理论，为融合癌蛋白驱动的癌症治疗提供新思路，也为热疗疗法提供了更广阔的应用前景。
该研究团队长期从事三氧化二砷及其代谢产物在白血病治疗中的作用和分子机理以及难治性白血病的创新疗法研究。通过多年潜心钻研，团队创新性地发现相对温和的热激即能够显著地诱导P/R融合蛋白的稳定性下降。
更重要的是，对于目前无法处理的P/R蛋白耐药突变体，热激具有同样的作用。研究团队对经热处理后的P/R蛋白泛素化水平进行表征，发现热激能够显著增强其泛素化修饰并诱导其主要通过自噬-溶酶体途径降解。
图1.热激诱导P/R融合癌蛋白及其耐药突变体稳定性下降
这项研究结果表明热激和三氧化二砷诱导P/R融合蛋白降解的分子机制不同：
1）三氧化二砷能够显著诱导P/R蛋白的SUMO化，而热激不会促进P/R蛋白发生SUMO化；
2）三氧化二砷诱导的P/R蛋白降解主要通过蛋白酶体途径进行，而热激诱导的P/R蛋白降解主要依赖溶酶体途径。
因此，研究团队推测热激与三氧化二砷可能具有协同作用。虽然热激对P/R基因的表达没有影响，但是当对APL细胞进行每日短时间温和热激（40℃，0.5h）并联合低浓度三氧化二砷处理时，可以显著地使P/R融合蛋白的表达保持在低水平，并且能够诱导APL细胞分化，降低细胞的活力。
图2.连续热激与低浓度砷剂联用能够维持P/R融合蛋白低水平
基于体外的研究成果，那仁满都拉团队尝试性地对三例处于终末期的APL复发耐药患者采用热疗与砷剂联合的姑息疗法进行治疗，均在一定程度上延缓了疾病进展并促进了相关治疗指标的改善。
其中一例患者复发后白血病细胞在脑部浸润形成肿瘤，经过热疗和砷剂的联合治疗后脑部肿瘤的SUV值显著降低，表明肿瘤组织代谢率下降、恶性程度减少。这些患者的临床数据证明热疗与砷剂联合对传统疗法无效的APL砷剂耐药患者具有一定的治疗潜力。
图3.热激与砷剂联用显著改善复发耐药APL患者的相关治疗指标
那么，热激影响P/R蛋白稳定性的机制是什么？又是如何诱导P/R蛋白泛素化水平上升从而促进其降解的呢？
目前已知APL发病机理中的关键环节之一为：P/R融合蛋白通过与核受体辅阻遏物（NCoRs）异常相互作用，从而招募组蛋白脱乙酰化酶（HDAC）、DNA甲基转移酶（DNMT）等表观修饰酶，进而抑制细胞分化及衰老相关基因的表达。
研究团队发现热激能够特异性靶向P/R-NCoRs复合体，使其稳定性下降，进而发挥治疗作用。若破坏P/R和NCoRs的相互作用（如构建不与NCoRs结合的P/R突变体、敲降NCoRs蛋白或ATRA预处理解离P/R和NCoRs），热激则无法诱导P/R蛋白发生稳定性改变，证实NCoRs在热激降解P/R融合蛋白过程中起关键作用。
研究团队进一步发现，热激能够增强E3泛素连接酶SIAH2与P/R蛋白的结合，而敲降SIAH2显著减少了热激诱导的P/R-NCoRs复合体的泛素化修饰，表明E3连接酶SIAH2参与热激诱导P/R-NCoRs复合体泛素化和降解。
图4.热激降解P/R融合癌蛋白的分子机制示意图
除了P/R融合蛋白之外，研究团队还发现热激能够下调其它融合癌蛋白稳定性，如AML1/ETO和TEL/AML1。
综上，不同于传统的化疗、放疗及手术治疗，该研究不仅为目前临床上束手无策的复发难治性APL提供无创伤、非侵入式的新方案，还为其他由融合癌蛋白驱动的疾病提供新的研究方向与治疗策略。
浙江大学医学院那仁满都拉教授课题组博士后亚森买买提依明、王茜茜、杨畅为文章的并列第一作者。浙江大学医学院那仁满都拉教授和许志宏研究员为文章的共同通讯作者。
右边是那仁满都拉教授，左边是许志宏研究员
BloodCancerDiscovery期刊将本项工作选为焦点研究（Spotlight），并邀请法国科学院院士，APL领域国际顶尖学者HuguesdeTh教授为该科研成果撰写评论专文：PML/RARAdestabilizationbyhyperthermia:anewmodelforoncogenicfusionproteindegradation?
他对研究团队的工作给予了高度的评价，认为那仁满都拉团队所报道的研究结果以及提出的概念可为进一步研究热疗诱导的融合癌蛋白降解，尤其是是因分子量较大而易于错误折叠及聚集的融合癌蛋白降解铺平了道路。
原标题：《热激也能治疗白血病？浙大团队发现证据》
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