短期限制饮食对手术应激和化疗的保护作用

目前许多动物实验都已表明，限制饮食可以延缓衰老，改善慢性疾病（如肿瘤）的发生发展。但是，专家对肿瘤治疗过程中是否要引入限制饮食的理念仍有争议。年2月《AgeingResearchReviews》杂志刊登了题为《Protectiveeffectsofshort-termdietaryrestrictioninsurgicalstressandchemotherapy》的文章，针对短期限制饮食对肿瘤治疗和改善手术预后等方面的潜在作用做了较好的综述，这里笔者结合相关文献，向大家简要介绍下该方面的最新进展。

一、限制饮食与肿瘤治疗

早在一个世纪前，Moreschi就证明了限制饮食能预防小鼠移植性肿瘤的发生。继这一里程碑之后，许多动物研究（从小鼠到灵长类动物）都证实了限制饮食能减缓自发性肿瘤和移植性肿瘤的发生发展（图1）。一项长达20多年的猕猴研究揭示，限制饮食30%可以降低肿瘤的发生率达50%，这让人们看到限制饮食应用于人类的潜在价值。但是否限制饮食可以降低人类的肿瘤发生率，还不是很清楚，但是有研究提示限制饮食可以降低肿瘤标志物。

图1.动物实验表明限制饮食能预防糖尿病、神经退行性疾病、心血管疾病、肿瘤等慢性疾病的发生

1.1差异的应激抵抗（DSR）

在人或小鼠中，禁食2到5天就能减低胰岛素样生长因子（IGF-1）达50%，降低血糖达30%，升高胰岛素样生长因子抑制蛋白（IGFBP1）高达5-10倍。正常细胞在这种营养缺乏的环境中会减少细胞分裂，利用脂肪、蛋白质、细胞器分解产生的代谢产物，通过FOXO应激抵抗转录因子，高度抵抗外界应激，开启保护模式。而肿瘤细胞依然不停地自我增殖，不断应答致癌基因（如Akt，Ras，mTOR）发出的增殖信号，对抑癌基因（如Rb，p53，PTEN）发出的信号不应答，无法切换到保护模式。这种差异的应激抵抗（Differentialstressresistance，DSR）可以使正常细胞能抵御化疗产生的毒副作用，而使肿瘤细胞在化疗面前变得很脆弱（图2）。许多动物实验也表明，限制饮食可以减轻大剂量化疗药物产生的毒副作用。Cheng的研究证明周期性禁食还能通过改变造血干细胞的信号转导途径，促进其自我更新，减轻环磷腺苷产生的免疫抑制和死亡率。Brandhorst的研究证明周期性禁食可以促进血液系统、肝脏、肌肉、神经系统的再生能力，尤其在化疗引发组织损伤后。

1.2差异的应激敏感性（DSS）

肿瘤细胞生长需要富含营养的环境，限制饮食导致的葡萄糖、氨基酸的缺乏对肿瘤细胞非常不利。肿瘤细胞高度嗜糖，主要依赖糖酵解而非氧化磷酸化（Warburg效应）提供的能量和生物合成前体进行增殖。这些特性都会使肿瘤细胞对周围环境的改变变得很敏感，这就是差异的应激敏感性（Differentialstresssensitization，DSS）（图2）。Lee等发现在细胞模型中用低糖和/或低血清来模拟周期性禁食，可以增强人或动物的肿瘤细胞对阿霉素和/或环磷酰胺的敏感性，同时发现在小鼠皮下移植性黑色素瘤或乳腺癌，限制饮食联合化疗比单用化疗疗效更佳；在小鼠转移性神经母细胞瘤模型中，大剂量化疗前进行禁食可以成功降低化疗药的毒副作用，降低转移复发，延长无瘤生存期。

图2.差异的应激抵抗和敏感性在衰老、疾病预防、肿瘤治疗中的表现

目前许多动物实验的结果均提示限制饮食与化疗联用与单用化疗相比，疗效更佳，副作用更少。多个实验室均得出一致的结果，数据可靠，临床转化潜力大。目前也正在开展临床试验评估限制饮食加强肿瘤治疗的疗效。

二、限制饮食与手术应激

手术与应激是一对孪生兄弟。手术切除、血流阻断、缺血再灌注损伤、组织损伤、局部炎症因子释放，还有全身神经内分泌和代谢的改变，这些都会影响血流、凝血功能、免疫功能。Marie首先发现围术期小鼠禁食能有效改善多种组织的缺血再灌注损伤；Sumimoto发现对小鼠肝移植模型供体进行术前禁食能降低器官损伤，提高移植成功率；Chandrasekar发现限制饮食能减轻小鼠心肌缺血再灌注损伤后的炎症反应。目前许多动物实验均证实围术期禁食能有效保护肝脏、肾脏、脑远离器官损伤。其具体机制可能与禁食提高了抗氧化酶活性、降低了胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、激活了自噬通路有关。

和化疗相似的是，目前并没有随机临床对照研究评估个体化围术期饮食方案（如限制饮食）对肿瘤手术预后的影响。目前流行的加强术后加速康复策略（ERAS）提倡术前2小时可以喝水或补充糖水，术前6小时可以进食固体食物，术后尽早恢复口服饮食，这似乎与本篇文章的证据相反。所以，我们更需要进行临床研究来找到最佳的围术期禁食策略（包括成分、间隔时间、量）作为保护组织和器官远离手术应激的预防策略。

总而言之，许多临床前数据都提示限制饮食在加强应激抵抗、预防疾病、促进疾病治疗、刺激造血干细胞更新、延缓衰老等方面都有重要的潜在作用，但是仍需要临床证据支持。

（编译翁梅琳；审校缪长虹）

原始文献：

BrandhorstS,HarputlugilE,MitchellJR,LongoVD.Protectiveeffectsofshort-termdietaryrestrictioninsurgicalstressandchemotherapy.AgeingResRev.Feb20.pii:S-(17)-8.

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