Oncotarget化疗药物开发中tu
多重耐药性（multipledrugresistance，MDR）是指恶性肿瘤细胞接触一种抗癌药后，继而对多种结构不同、作用机制各异的其他抗癌药产生耐药性。MDR也是多种恶性肿瘤化疗的主要障碍，因此新的化疗药物的开发需要评估其MDR转运蛋白的识别。
发表于oncotarget的一篇文章中，研究人员评估了合成tubulysinB（Tub-B，EC）和衍生物（Tub-B-hydrazide/ECandTub-Bbis-ether/EC）的细胞毒活性及其和MDR转运蛋白P-gp（p-糖蛋白1）、MRP1（多药耐药相关蛋白1）和BCRP（乳腺癌耐药蛋白）的识别情况。
研究显示，从Myxobacteria分离出来的tubulysins显示出较强的细胞毒活性，通过微管解聚并避免了MDR外排泵的识别。天然Tub-B结构的细微修饰能够增强其细胞毒性和药物流出效率；增强Tub-B药物亲脂性增加了其到细胞的扩散，从而降低了IC50值（≥0.27nM）；增加药物极性增强了P-gp（P-gp过表达细胞中倍抗性）的识别。此外，将药物暴露时间限制在临床相关的4h脉冲，P-gp显著增强外排，导致抗性增加倍，这在增加P-gp水平时进一步增强（即增加3倍P-gp水平导致6,倍抗性）。
该研究对于需要避免和克服ABC转运体依赖性MDR的相关药物设计具有重要意义，EC能够逃避MDR外排泵识别保证了tubulysinB相关衍生物作为克服癌症中MDR的有效抗肿瘤剂的能力。
原始出处：
StarkM,etal.StructuralrecognitionoftubulysinBderivativesbymultidrugresistanceeffluxtransportersinhumancancercells.Oncotarget.Jul25;8(30):-.doi:10./oncotarget..
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