大咖齐聚,探索放疗在肺癌中的ldquo

焦点绽放，靶握先机——共话精准时代下肺癌放疗策略的优化。

年8月8日，“焦点绽放，靶握先机”放疗高峰论坛于深圳线下和线上盛大召开，大会汇聚肺癌和放射科领域多位专家学者，探讨肺癌放疗最新前沿进展。大会有幸邀请中医院医院的王绿化教授、医院的傅小龙教授共同担任会议主席，中医院的毕楠教授担任会议执行主席，中国科医院的陈明教授担任上半场主持，医院的赵路军教授担任下半场主持，协同专家学者分享了局晚期及晚期EGFR突变阳性或阴性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中放疗的应用策略，特别是化疗、靶向、免疫与放疗的联合治疗方面的探讨。

会议前夕，王绿化教授致辞表示：“肿瘤的治疗比以前要复杂得多，以往可能只有化疗方案可以用于肺癌患者。可是如今无论是医疗技术，还是药物进展都十分迅速。‘焦点绽放，靶握先机’放疗高峰论聚焦放疗领域与药物联合的知识更新，线上线下汇集了众多放疗医生，探讨局晚期和晚期NSCLC中放疗与化疗、靶向、免疫药物结合的最新进展，对于临床应用十分有价值。”

傅小龙教授也指出：“在新的时期，我们学术交流的模式变了，但是学术内容依然很丰富。本次会议涉及到化疗、靶向、免疫治疗与放疗的有机融合的全面进展，为肺癌患者创造新的治疗机会。放疗是一个发展很快的领域，如何与药物治疗、外科治疗进行结合是我们临床医生要思考的方向。今天汇集了众多‘正当年’的专家学者，胸部肿瘤治疗在不断发展，我们也不断有‘后浪’散发出勃勃生机。”

陈明教授和赵路军教授分别作为上下半场的会议主持人均肯定了这场会议的价值。陈明教授介绍到：“近几年，胸部放疗领域涌现出了一批后起之秀，为我们带来了新的力量。而这场会议汇集了学术知识，为我们更新了肺癌放疗领域最新的进展。”

赵路军教授指出：“晚期NSCLC的治疗手段丰富多彩，从化疗时代，到靶向时代，再到免疫时代，放疗的地位都十分重要。虽然肿瘤内科治疗突飞猛进，但是局部治疗的参与必不可少。探讨放疗的地位及优化方式，其意义重大。”

毕楠教授：精准放疗时代EGFR突变阳性的局部晚期NSCLC优化治疗策略

中医院的毕楠教授结合精准放疗技术的发展史，分析了单纯放疗和放疗结合EGFR-TKI，在EGFR突变阳性局晚NSCLC优化治疗中的价值。

1.放疗在EGFR突变阳性NSCLC治疗中的地位

伴有EGFR突变的癌细胞较EGFR野生型细胞的放疗敏感性更强，多项回顾性分析的数据显示，与EGFR阴性NSCLC患者相比，EGFR突变阳性NSCLC患者接受放疗后总生存（OS）显著延长，EGFR突变阳性可视为放疗后预后更好的预测因素。如果仅限局晚NSCLC患者，回顾性分析和Meta分析显示，根治性放化疗后，EGFR突变阳性患者较阴性患者局部复发率低，但远处转移风险增加；局晚非鳞癌NSCLC患者同步放化疗后，EGFR突变阳性患者较阴性患者，如果进展后使用EGFR-TKI类药物进行挽救治疗，总生存率更高、放射野内疾病进展所需时间更长。

2.放疗联合EGFR-TKI，治疗EGFR突变阳性局晚NSCLC患者的优化探索

目前对不可切除局晚NSCLC患者，同步放化疗的总体疗效仍难以令人满意。EGFR-TKI联合放疗成为了优化EGFR突变阳性局晚患者疗效的新选择。

年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了一项由中医院王绿化教授牵头，医院、医院、医院等全国12家中心的回顾性研究（Abstract#）。该研究更新数据后共入组例EGFR突变阳性且为不可切除的局晚NSCLC患者，其中例患者具备完整的随访资料，分为三组接受：

放疗+EGFR-TKI±化疗（而非进展后进行TKI挽救治疗）；

先使用EGFR-TKI，出现进展则加入放疗/化疗；

仅放化疗，评价不同治疗模式对患者生存期的影响。

研究数据显示，放疗+EGFR-TKI±化疗的治疗模式，可使EGFR突变阳性局晚NSCLC患者的中位无进展生存（PFS）达到24.8个月，中位OS为67.4个月，生存获益达到最大。而先使用EGFR-TKI虽然PFS相比单纯放化疗延长（15.9个月vs12.6个月），但相比放疗+EGFR-TKI±化疗会缩短OS获益（中位OS46.5个月，三组Log-rankP=0.）。提示我们胸部放射治疗在EGFR突变阳性不可手术III期NSCLC患者的综合治疗中发挥重要作用、不可或缺。

另一项国内回顾性分析例患者的研究则显示，在使用EGFR-TKI治疗2个月之后，局晚患者疾病出现进展之前进行放疗，中位PFS和OS分别为12.0和35.0个月，而21外显子突变与原发灶疾病进展的发生有关。

目前对EGFR突变阳性的局晚NSCLC患者，使用放疗联合EGFR-TKI对比同步放化疗效果的一些研究正在进行中。如中国RECEL研究的初步结果显示，放疗联合TKI治疗使患者PFS获益明显（27.86个月vs6.41个月，HR0.），但由于入组患者慢、样本量偏小，研究结果不足以体现OS显著获益，需要后续研究证实。

讨论要点：

对于EGFR突变阳性的III期不可切除NSCLC患者，临床应采取怎样的治疗方式，如何在TKI与免疫治疗间进行选择，医院的葛红教授和广西医院的陈龙教授发表了各自的见解：

EGFR突变阳性的局晚NSCLC需要针对性深入研究；

由于EGFR突变阳性可能是免疫治疗效果不佳的因素，TKI配合同步放化疗的策略在III期不可切除患者中的使用越来越多；

奥希替尼等新型TKI的副作用更低，协同放疗也可能不会增加严重的放射性肺炎风险，未来期待大样本前瞻性随机对照试验，为临床选择使用放疗联合TKI策略治疗提供更强的循证医学证据。

袁双虎教授：精准放疗时代EGFR突变阴性的局部晚期NSCLC优化治疗策略

医院的袁双虎教授结合ASCO年会最新成果，分析了不可切局晚NSCLC治疗中放疗的应用进展，以及同步放化疗联合免疫治疗的现状和最新探索。

1.不可切除局部晚期NSCLC放疗进展

同步放化疗已成为不可切除局晚NSCLC的放化疗首选模式，联合免疫治疗使用也是目前EGFR突变阴性局晚患者的标准治疗方案，但近期一些相关研究和分析结果，提示同步放化疗仍有继续挖潜和精准使用的空间。

如RTOG研究显示，预防性放疗可使局晚NSCLC患者的脑转移风险降低57%；回顾性研究和荟萃分析数据显示，同步放化疗疗效与原发肿瘤体积是否小于50cm3有关，放射剂量≥61Gy是同步放化疗改善生存的独立预测因素。

但局晚NSCLC患者同步放化疗后接受巩固化疗，不能显著延长患者的OS，化疗方案有待优化。对ECOG评分2分的患者，依托泊苷联合顺铂同步放化疗的安全性，优于紫杉醇联合卡铂方案，3级以上放射性肺炎的发生率可从17.5%降至0。

年ASCO年会上公布的两项最新研究数据则显示，KEAP1/NFE2L2突变可作为预测局部NSCLC放疗后局部复发的生化标记物（Abstract#）。而II期的FLARE-RT研究提示，放化疗中期PET应答和血浆TNFα水平，是局部进展NSCLC（ⅡB-ⅢB期）患者OS的预后指标（HR5.6/1.9）（Abstract#）。

2.放疗联合免疫检查点抑制剂治疗EGFR突变阴性的局晚NSCLC优化探索

EGFR突变阳性与PD-L1低表达有关，因此PD-1/L1抑制剂单药治疗EGFR突变阳性NSCLC患者收效不佳。但对EGFR突变阴性的不可切局晚患者，PACIFIC研究首次证实度伐利尤单抗的巩固治疗获益，治疗组患者3年OS率达57%。

随访分析数据显示，度伐利尤单抗的PFS获益主要与肺、脑、淋巴结等部位的转移性复发风险降低有关，而且与既往历史数据对比来看，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗，可同时显著提升PFS和OS，因此这一模式已被写入国内外权威指南。

帕博利珠单抗联合同步放化疗的II期KEYNOTE-研究中，治疗的客观缓解率（ORR）达到50%。目前，放疗联合免疫治疗局晚NSCLC的多项临床研究正在进行中，如度伐利尤单抗同步放化疗、度伐利尤单抗诱导治疗后同步放化疗的临床III期研究等。

但放疗联合免疫治疗的最佳模式仍有待明确。年ASCO年会上，报告了一项帕博利珠单抗联合同步放化疗，用于IIIA期NSCLC患者新辅助治疗的I期试验结果（Abstract#）。帕博利珠单抗的加入，让新辅助治疗的病理学完全缓解（pCR）率提升到67%，但由于严重不良事件发生率高达%，试验被迫终止。

ASCO年会报告的另一项真实世界回顾性队列研究（HOPE-/CRIMSON）则显示，对同步放化疗后发生的肺炎/放射性肺炎，采用糖皮质激素治疗后，患者接受度伐利尤单抗免疫再激活，大部分仍能继续治疗，提示免疫再激活是可选手段。

讨论要点：

对PD-L1等炎性表型生物标志物能否预测放疗+免疫疗效，腺癌和鳞癌的预测效果是否有区别，医院的朱向帜教授和香港大学医院的徐志渊教授进行了讨论：

PACIFIC研究的亚组分析显示，PD-L1阳性患者的获益相对更明显，而PD-L1阴性组无显著OS获益，腺癌和鳞癌患者获益也无显著差异。但亚组分析是否为预设，以及各亚组的病例数（PACIFIC的PD-L1表达以25%划界），会很大程度上影响结论的可信度，因此还需要更多数据证实生物标志物和组织学类型的预测效果；

全身治疗手段给放疗提供了更多的机遇，未来放疗在综合治疗中的参与时机、放疗剂量、范围等等都需要进一步明确“最优解”。

朱正飞教授：靶向、免疫治疗联合放射治疗的思考

医院的朱正飞教授对靶向治疗、免疫治疗和放疗的短期疗效和长期获益进行了分析，以此阐述了对联合治疗应用模式的个人见解。

1.正确认识靶向治疗、免疫治疗和放疗的作用

大量研究数据已显示，放射治疗虽然是一种局部治疗手段，但单独使用也能达到根治效果，能使部分患者生存曲线“长拖尾”，实现长期生存；免疫治疗作为系统性治疗手段，近年来也报告了CA-等长期生存的研究数据，只有靶向治疗目前不能实现根治，疗效限于一定程度上延缓患者的病情进展并延长生存期。

2.对有潜在治愈可能的患者，应积极使用根治性或联合治疗

对有潜在治愈可能的患者，目前欧美国家的治疗趋势是以手术、放疗等根治性治疗为主，积极联合化疗、靶向治疗等非根治性治疗，以尽可能改善患者预后。

年MD安德森癌症中心的一项临床II期研究，初步证实积极使用根治性治疗对寡转移患者的的PFS获益，后续OS数据显示患者OS可达到41个月。年ASCO年会的中国多中心回顾性研究，也证实了靶向治疗有相似的获益趋势（Abstract）。

但联合靶向治疗的临床研究，仍需对局晚和晚期患者作进一步区分，以确保局晚患者的根治机会。而EGFR-TKI诱导治疗联合同步放化疗，用于局晚EGFR突变阳性患者的疗效，目前正在RTOG等临床试验中进行验证。

3.全身治疗与局部治疗应当并重

多项回顾性和荟萃分析显示，单纯的局部放疗不仅能够改善症状，也能对患者生存带来一定获益。而在免疫治疗时代，由于大部分患者会出现获得性耐药和局部治疗失败，放疗对局部病灶的控制作用和对免疫状态的影响值得探索。

而免疫治疗、靶向治疗等全身治疗手段的不断进步，也给放疗提供了更多的使用机会，但放疗本身也需要在剂量、时机等方面进行优化，如年世界肺癌大会（WCLC）公布的ATOM研究，在一代EGFR-TKI治疗达到部分缓解（PR）后，经PET筛选患者再使用放疗，能使患者的中位PFS达到15.2个月，疗效优于单纯一代TKI治疗。

目前探索免疫治疗/靶向治疗联合放疗使用最优模式的临床研究，如PACIFIC2、AFT-16等研究正在进行之中，结果值得期待，I-SABR等治疗模式也有待验证。

讨论要点：

对局晚NSCLC“放疗+药物治疗”未来探索的方向，医院的潘燚教授和医院的温尊北教授发表了各自的个人观点：

由于靶向治疗、化疗和免疫治疗的药物特点和治疗目标差异明显，在与放疗联合进行使用时，也应该探索各自联合的优化使用模式；

靶向治疗有着初步ORR高的特点，而免疫治疗能有效延缓远处转移的发生，在临床实践中可以根据患者的疾病特点进一步细化。

李荣清教授：晚期NSCLC化疗治疗中放疗的参与

昆明医院的李荣清教授对化疗和放疗在驱动基因阴性晚期NSCLC治疗中的现状进行了分析，介绍了化疗联合放疗策略的相关进展。

1.放化疗在晚期NSCLC治疗中的应用现状

联合化疗尤其是含铂双药化疗的提出，是晚期NSCLC治疗史上的里程碑事件，四大经典含铂双药方案疗效相当，都能显著改善患者预后。随着化疗用药方案的进步，化疗模式的不断更新。近年来中国临床肿瘤学会（CSCO）等权威指南，对鳞癌/非鳞癌化疗方案分别进行推荐，有助于临床实践中结合指南进行规范化治疗。

放疗同样是晚期NSCLC常用的治疗手段，得到临床实践和权威指南的一致认可。对存在局限或弥漫性脑转移、骨转移或有局部症状的远处转移灶，采用放疗处理能够延长患者的PFS或OS，并改善转移灶部位症状。

例如对脑转移患者，常用的放疗手段主要为全脑放疗（WBRT）和立体定向放射外科治疗（SRS），传统的WBRT可改善脑转移灶局部控制，但存在损伤患者认知功能的风险。而SRS的局部控制效果更好且并发症更少，JLGK等研究显示，即使转移灶数目达到5-10个，SRS仍可取得与转移灶数目2-4个时相近的疗效。

而对骨转移患者，体外放射治疗是姑息性放疗的首选方法，采用立体定向体部放疗（SBRT）不仅PFS较好，还可显著缓解骨转移导致的疼痛症状，改善患者的生活质量。放射性核素治疗也是骨转移放疗的选择之一。

此外SBRT还可有效治疗肝转移患者，一项回顾性多中心分析例肝转移患者的研究显示，SBRT治疗肝转移灶1/2/3年的局部控制率分别为78%/64%/60%，所有患者的中位OS为20.8个月。

2.化疗联合放疗在晚期NSCLC中的应用探索

同步放化疗早已成为局晚NSCLC患者的标准治疗模式，应用探索自然会延伸到晚期NSCLC当中。如多项荟萃分析和临床研究显示，WBRT同步或序贯化疗，均可改善脑转移晚期NSCLC患者的ORR、PFS和OS，不同治疗模式疗效无显著差异。

对存在骨转移的晚期NSCLC患者，化疗联合局部普通放疗或胸部三维放疗，也可显著改善局部控制率和患者OS。而对肝转移患者，SBRT放疗后常出现的全身新转移，也可能通过联合化疗加以控制，联合化疗可显著延长肝转移在内患者PFS。

讨论要点：

对如何在晚期NSCLC治疗中，从放疗+化疗和放疗+免疫两种治疗模式进行选择，是否存在更适合放疗+化疗的优势人群，哈尔滨医院的鄂明艳教授和中医院的惠周光教授结合临床经验进行了分析：

目前除对存在EGFR/ALK敏感基因的患者进行筛选外，还缺少能够有效指导治疗的生化标记物，PD-L1对放疗+免疫的提示效果，在PD-L1表达1%-49%的患者中尚不明确；

PEMBRO-RT等研究也提示PD-L1阴性同样可能从免疫治疗中获益，而对更适合放疗+化疗的人群目前也较难挑选，需要医生结合安全性、患者经济条件等各种因素进行决策，脑转移可能是适合放疗+免疫的优势人群。

张莉教授：晚期NSCLC靶向治疗中放疗的参与

华中科技大学同医院的张莉教授结合EGFR突变阳性NSCLC靶向治疗的现状，分析了靶向治疗联合放疗的获益、不同场景下靶向联合放疗的应用前景，以及放疗的使用时机问题。

1.EGFR突变阳性晚期NSCLC靶向治疗现状

靶向EGFR的TKI类药物目前已是“三代同堂”，而第三代TKI奥希替尼在一线和二线治疗中，都体现了相对最优，且实现了跨Del19和LR突变亚组的良好疗效，得到美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤内科学会（ESMO）、CSCO等权威指南的一致推荐。

2.放疗联合靶向治疗用于EGFR突变阳性NSCLC的现状

研究证实放疗联合EGFR-TKI存在多种协同增效机制，如TKI可增强肿瘤对放疗的敏感性、抑制细胞损伤修复，提升放疗的效果等。多项Meta分析显示，与单纯放疗、放化疗或单纯EGFR-TKI治疗相比，放疗联合EGFR-TKI治疗可显著改善晚期NSCLC患者，尤其是亚洲患者的PFS和OS，患者一般也可耐受治疗。

年ASCO年会上公布的中国临床III期SINDAS研究（Abstract#）最新数据提示，对存在寡转移的患者，EGFR-TKI联合放疗一线治疗，可显著延长患者PFS（20.2个月vs12.5个月）和OS（25.5个月vs17.4个月）。

3.放疗联合EGFR-TKI在特定远处转移人群中的应用

放疗联合EGFR-TKI用于脑转移患者的治疗也存在增效机制，放疗可破坏血脑屏障，增加TKI的入脑浓度，改善TKI对脑转移灶的疗效，而EGFR-TKI可增加携带EGFR突变的癌细胞对放疗的敏感性，并减少EGFR野生型癌细胞的耐药。

与入脑效果不佳的一/二代EGFR-TKI相比，三代TKI奥希替尼更易通过血脑屏障，脑脊液穿透率可达44%，在APOLLO研究和真实世界ASTRIS等研究中，都体现了对脑转移灶良好的疗效，如ASTRIS研究中颅内ORR达55%，患者PFS为9.7个月。奥希替尼联合SRS等放疗用于脑转移患者的最优模式，目前正在临床探索中。

一项对中国例患者的回顾性分析显示，对存在骨转移的EGFR突变阳性患者，放疗+EGFR-TKI局部巩固治疗，可较TKI单药治疗进一步延长PFS（14.0个月vs8.1个月）和OS（36.3个月vs21.0个月），提示放疗+TKI局部巩固治疗是更好的治疗选择。对存在肝转移的EGFR突变阳性患者，TKI联合放疗也有潜在优势。

4.放疗联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC的时机探索

放疗联合EGFR-TKI治疗晚期NSCLC，可使用先放疗后TKI治疗、先TKI治疗后放疗、以及TKI同步放疗三种模式，对最优模式的临床探索主要集中于脑转移患者。

一项美国的多中心回顾性分析显示，先放疗后TKI治疗可能会降低生存获益，TKI治疗进展后使用SRS/WBRT放疗患者的OS，明显低于SRS序贯TKI和WBRT序贯TKI治疗，但研究局限性也较为明显。

年的临床III期BRAIN研究提示，对多发脑转移的EGFR突变阳性患者，先使用TKI药物埃克替尼治疗，疾病进展后再行WBRT，PFS获益显著优于化疗（10.0个月vs4.8个月），但并未对比先TKI后放疗和TKI单药治疗的效果。

而EGFR-TKI同步放疗目前仍存在不确定性，TKI同步WBRT的多项II期研究结果不一，部分研究支持获益，而中国的ENTER研究显示同步治疗与序贯治疗效果相当，另一项国内回顾性分析显示，同步治疗效果可能与脑转移灶个数有关，总之目前仍缺少大规模III期前瞻性研究结果，且同步治疗的副作用问题仍需

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