文献速递第期脂质体化疗和热消融

大家早安，继续学习脂质体阿霉素与射频消融的联合应用，今天更详细的叙述了一些应用机理。

脂质体化疗和热消融在癌症治疗中的协同作用

超越射频消融和脂质体阿霉素—扩大适用范围的策略虽然初步的“概念验证”研究表明，将射频消融与静脉注射脂质体阿霉素联合使用具有显著的临床获益，但继续进行的研究可能会在肿瘤破坏和肿瘤内给药方面带来更多益处。无论如何，更广泛的临床适用性和潜在收益可能会根据辅助剂的特性而变化，包括化疗药物的选择和纳米颗粒递送载体的类型以及消融特性。了解协同作用的机制对细胞损伤的基本机制以及热消融和辅助疗法之间相互作用的更多了解是一种可以允许开发和使用更适合的辅助疗法的策略。对于RF消融和Doxil的联合治疗，还发现了几种增加肿瘤破坏的机制，最显著的是增加了细胞应激（部分归因于硝化和氧化途径的上调）导致凋亡。最近，Solazzo等进行了射频消融治疗的大鼠乳腺肿瘤的免疫组织化学染色，辅助脂质体阿霉素（Doxil）作为细胞应激的标志物。在消融区域周围的消融周缘中，RF/Doxil的联合在RF消融后早期（4小时内）增加了DNA断裂标记以及氧化应激和硝化应激的标记，随后对裂解的胱天蛋白酶3（凋亡标志物）进行共定位染色，提示这些区域随后发生凋亡[图6]。某些动物也利用N-乙酰半胱氨酸（NAC），并且细胞应激途径和凋亡的减少证实了这两个过程之间的因果关系。另外，还观察到在消融区周围并且紧接在细胞凋亡边缘周围的仍然存活的肿瘤的同心环中，热休克蛋白的产生增加[图7A-B]。

图7.RF/脂质体阿霉素治疗后的热休克蛋白（HSP-70）表达

（A＝4x，B＝40x）用RF/脂质体阿霉素联合治疗后12小时收获的组织的低功率和高功率染色对HSP70（红色）和半胱天冬酶3（棕色）染色。细胞凋亡区域外缘的热休克蛋白表达明显（箭头）（经北美放射学会许可转载）。

其他辅助化疗下一步，最近的研究集中在增加其他靶向细胞应激途径的辅助化学疗法上。Yang等研究射频消融联合静脉注射脂质体紫杉醇，与单独使用RF相比，RF-紫杉醇的组合可增加肿瘤的凝结和动物存活率，而RF-紫杉醇-脂质体的获益更大。有趣的是，对于包括紫杉醇的治疗组合，免疫组织化学显示热休克蛋白表达降低和凋亡增加。最近，将射频消融与静脉内脂质体槲皮素（一种具有已知的抗热休克蛋白作用的黄酮类药物）相结合，还降低了热休克蛋白的表达并增加了肿瘤的凝固坏死和存活率。基于这些结果，很明显地，明智的选择为了增强和优化由RF加热产生的热疗外围区域中发生的杀肿瘤效果以及针对肿瘤和器官类型的量身定制的治疗方案，必须采用化疗与热疗法相结合的治疗方法。纳米颗粒的改性纳米颗粒剂的改性是正在进行的研究的另一个方向，其可以允许更大的肿瘤坏死和细胞损伤增加。脂质体媒介物（例如脂质成分）本身与消融周围肿瘤中的亚致死热损伤可以相互作用，从而引起细胞损伤或死亡。与常规的磷脂酰胆碱制剂相比，含GLA的脂质体制剂通过RF消融可导致大量肿瘤坏死。类似地，与常规脂质体制剂相比，纳米颗粒剂的大小和类型的修饰可以造成更多的肿瘤内药物蓄积。组织病理学和荧光显微镜分析表明，与较大尺寸相比，较小的（20nm）脂质体在中央消融区吸收的最少，但是在消融区的吸收明显更大（p＜0.05）。结合替代的甚至更小的纳米颗粒递送载体平台，例如胶束，可能是克服细胞内药物输送的一种潜在方式。修饰脂质体结构以增加低温（40-42°C高温环境）的释放也是改善纳米颗粒内容物在肿瘤内释放以提高化学治疗剂的有效活性的一种策略。已经报道了将热敏脂质体包裹的阿霉素（TL-Dox）与常规热疗联合用于常规和过度治疗的原发性和转移性仓鼠骨肉瘤中，单独或与非TL阿霉素联合使用时，肿瘤的生长会降低。认为热敏脂质体制剂肯定会比非温度敏感剂“更好”还为时过早。仍然需要其他研究来确定最佳的运载工具特性和管理范式。药代动力学特征，特别是血液循环时间和药物释放速率，也可能是最大化联合治疗收益的关键。实际上，随着不同类别的脂质体的出现，这些已成为更大研究的重点。改善药物传递和靶向的另一种策略是通过附着特异性靶向肿瘤细胞上常见的受体或蛋白质的外部或表面配体来构建免疫脂质体，从而提高特异性、细胞毒性以及细胞内药物递送。这些技术已用于化疗和基因治疗，并用于分子靶向治疗，如表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）。这样的免疫脂质体可以是一种选择性地靶向在消融区中持续暴露于非致命水平的高温损伤下并因此表达其他反应性或肿瘤相关生物标志物的持久存活细胞的方法。针对诸如HSP上调之类的消融后反应特别有吸引力。随着组合疗法的扩展以包括与消融疗法相结合的大量药物（或多种药物），将需要确定使不同肿瘤，药物和器官环境的治疗功效最大化的给药方案。需要考虑给药载体的药代动力学特性，肿瘤内药物释放模式以及消融诱导的对肿瘤血管的影响，仔细优化给药方案。优化消融参数联合治疗使肿瘤破坏最大化的另一策略是研究和优化消融参数。在临床环境中，优化取决于消融时间和凝固功能。但是，实现亚致死性亚高温伤害的最大区域（在辅助治疗中发挥最大作用的区域）尚未纳入这些规范。我们观察到随着消融时间和温度的增加，肿瘤凝固坏死均增加（p0.05）。更重要的是，我们还观察到HSP70的消融区边缘厚度随RF时间和尖端温度的增加而增加。鉴于该区域（如上所述）可以通过辅助治疗（例如脂质体槲皮素）特异性靶向，这些发现强调了需要进一步优化消融方案，并且可以在辅助治疗设置中最大程度地提高肿瘤细胞损伤的可能性。除了修改消融参数外，还研究了向靶肿瘤细胞中添加金属微粒以增加射频场的细胞毒性作用。例如，几项研究报告了在与射频场接触的同时使用与金纳米颗粒偶联的肿瘤受体特异性抗体会增加细胞凋亡。优化治疗方案迄今为止，大多数研究都在将热消融与基于辅助剂IV纳米粒子的化疗结合使用单一剂量方案。但是，联合治疗的最佳给药方式尚未确定。几个因素可能有助于确定最佳的给药方式（例如给药时间和多种给药方案），方案可能会根据化疗的作用机理和消融诱导的组织效应而有所不同。在早期将RF消融和IV脂质体阿霉素组合进行的动物研究中，从消融时间开始前48小时直至消融后立即给药，具有相似的肿瘤凝固坏死范围（比单纯RF增加）。射频消融后24小时或更长时间给予IV脂质体阿霉素并不能获得相同的肿瘤凝固坏死效果，这表明协同效应发生在以射频消融为中心的时间敏感窗口中。在消融周缘中发现明显更多的纳米颗粒沉积。在该区域，低水平的亚致死性高热会影响消融区周围的组织灌注和血管通透性，因此可能还会影响药物的残留和释放。最终，通过并行研究几种不同的研究方法以鉴定那些使肿瘤破坏最大化的变量，可能获得最高的临床收益。同样，正如先前的一些研究所证明的那样，单一的治疗方法（肿瘤消融或脂质体化学疗法）可能无法充分治疗多种类型的癌症。为此，采用针对细胞功能和应激的单独途径的“联合疗法组合”的治疗策略，结合量身定制的纳米颗粒递送载体（例如具有高脂质含量，热敏性或大小不一的脂质体），结合热消融技术可能会产生最大程度的肿瘤破坏。同样，已经报道了使用Re放射性标记的含阿霉素脂质体与RF消融相结合的多管齐下的联合疗法（放射疗法和化学疗法），与单一疗法相比，可以提高治疗效果并减少肿瘤的生长。这些早期研究强调了通过加入针对一系列潜在易感途径的多种药物，追求“多打击”方法的实际临床潜力。

——未完待续——

原文：

AhmedM,MoussaM,GoldbergSN.Synergyincancertreatmentbetweenliposomalchemotherapeuticsandthermalablation.ChemPhysLipids.May;(4):-37.

译者简介：

靳勇

国务院政府特殊津贴专家、医院介入科主任、主任医师、医学博士、博士生导师、中国抗癌协会肿瘤消融治疗委员会常委、中国抗癌协会肿瘤介入治疗委员会委员、中国抗癌协会肺癌微创综合治疗委员会副主任委员、科技部创新产业联盟肺癌消融委员会副主任委员、江苏省抗癌协会肿瘤介入治疗委员会常委、江苏省介入医学会委员兼妇幼介入学组副组长、江苏省妇幼学会妇产介入委员会副主任委员、苏州市介入医学会副主任委员。曾荣获苏州大学优秀共产党员、苏州市卫生系统优秀共产党员、中核宝源优秀共产党员及青年文明标兵、苏州市医德医风标兵、苏大附二院“十佳”医生等称号。

专业特长：

1.肝硬化消化道大出血、顽固性腹水、门静脉血栓的介入治疗

2.肝癌、肺癌、肝血管瘤等良恶性实体肿瘤的介入微创治疗

3.食道、胃肠道、呼吸道狭窄及胆道梗阻的介入微创支架治疗

4.出血及血栓栓塞性疾病的介入微创治疗

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