乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识
作者：《乳腺癌新辅助化疗后的病理诊断专家共识》编写组
来源：中华病理学杂志
导读新辅助治疗是乳腺癌整体治疗的重要部分，目的在于对某些局部晚期乳腺癌患者采用全身治疗，使肿瘤体积缩小、分期降低，从而使不可手术的乳腺癌患者获得手术治疗的机会，或是让原本不适合保乳手术的患者获得保乳机会。新辅助治疗包括新辅助化疗、新辅助内分泌治疗和靶向治疗，以新辅助化疗应用最为广泛。新辅助化疗于术前进行，可直接观察化疗后肿瘤的变化。对新辅助化疗后乳腺标本的病理评估非常重要，可借此判断疗效，并预测患者的预后[1,2,3]。化疗后肿瘤在大体及组织学上产生诸多改变，给术后标本的病理评估带来一定困难。由病理医师和临床医师共同制定本共识，旨在对新辅助化疗后乳腺癌标本的取材、病理评估、标志物检测及病理诊断报告书等提出规范，使新辅助化疗后乳腺癌的病理诊断更规范，为临床治疗提供可靠依据，并能更准确地评估乳腺癌患者的预后。
一、新辅助化疗后乳腺标本的取材
1新辅助化疗前的肿块定位建议新辅助化疗前行粗针穿刺活检时放置标志物，如金属夹、金属圈等，以免化疗后肿瘤退缩难以辨认瘤床。若无条件放置标志物，可在新辅助化疗前根据肿块大小和影像学，对肿瘤表面皮肤进行标记(如纹身定位)，这对于化疗后瘤床定位及范围判断有一定帮助[4]。
2新辅助化疗后的标本取材由于新辅助化疗后肿瘤细胞的变化、间质的改变及肿瘤的退缩，残余肿瘤病灶的大体表现与未经化疗的肿瘤不同，可以表现为明确肿块，肿块也可被边界不清的纤维化区域所替代。瘤床的正确辨认需要结合对化疗前肿块位置和大小的描述，还需要在巨检时仔细观察和触摸。影像学技术可有助于判断瘤床情况。为了更好地进行病理评估，临床医师应该提供如下信息：化疗前的组织学诊断、免疫组织化学检测结果、化疗前病变的位置和大小、新辅助化疗情况、对新辅助化疗疗效的临床和影像学判断、腋窝淋巴结状态等[5,6]。目前国际上尚缺乏公认的取材规范，建议参照新辅助化疗前肿瘤的部位及范围，先按每1cm取1块的原则进行取材，如果切片中未见残余肿瘤，则需要对瘤床进行补充广泛取材。在初次取材镜下未见肿瘤的情况下，如果大体有明确的病变或瘤床，建议将其完全取材；如大体标本中缺乏明确的病变或瘤床，则应尽可能多取材，必要时需将整个象限或整个标本(指肿块切除标本)全部取材。化疗后淋巴结常常发生纤维化或萎缩，导致取材时难以识别。对于新辅助化疗前腋窝淋巴结穿刺为阳性的患者，建议在阳性淋巴结部位放置金属标志物。病理医师应仔细寻找，尽可能发现较多的腋窝淋巴结。
3肿瘤大小的测量新辅助化疗可使部分患者的肿块缩小，对化疗疗效较好的患者肿块可完全消失。临床上一般通过触诊及影像学来判断肿瘤缩小的程度。新辅助化疗后肿瘤细胞的退缩有两种模式，一种为向心性退缩，肿瘤向心性缩小，形成较原来肿块体积小的瘤灶，此时肿瘤大小据实测量；另一种为非向心性退缩，即肿瘤退缩呈散在多灶，大体上肿块的大小可能与新辅助化疗前没有明显差别或较前缩小，但其中肿瘤细胞的密度发生了明显变化[7]。第七版AJCC乳腺癌分期中，新辅助化疗后的乳腺癌分期被称为ypT[8]。在ypT的定义中以最大灶浸润性癌作为分期依据，如果纤维化间质内散在多个病灶，则以其中浸润性癌的最大连续病灶作为分期依据，建议在备注中写明存在多个病灶。本共识建议如果镜下存在可以清楚识别的单个浸润病灶，需报告单个浸润病灶的最大径，存在多个病灶时需注明。在非向心性退缩的肿瘤中，肿瘤细胞常呈小簇或单个散布在纤维化间质中，当难以确定明确的单个浸润病灶时，可说明肿瘤细胞的分布情况，并报告浸润性肿瘤细胞的总体范围。
二、新辅助化疗后乳腺标本的病理评估
1化疗后原发灶的病理形态改变新辅助化疗导致的组织学改变可见于非肿瘤性乳腺组织和乳腺癌组织[5,6,9]。(1)非肿瘤性乳腺组织：正常终末导管小叶单位(TDLU)常出现不同程度的萎缩，表现为小叶内腺泡的减少、导管和腺泡基底膜的显著硬化、导管上皮变薄而肌上皮细胞相对明显(图1)。TDLU中的上皮细胞可出现细胞核的不典型性或核固缩，表现为圆形或卵圆形核，细胞体积比正常上皮稍大；有时细胞核增大且深染，但缺乏细胞的增生和核分裂象。非肿瘤性乳腺组织的改变可以在肿瘤或瘤床附近，也可以广泛存在于整个标本中。(2)乳腺癌组织实质的改变：光镜下，残留癌组织表现为纤维间质内散在的呈条索状、巢状或单个的肿瘤细胞，有时未见浸润癌细胞残留，但存在导管原位癌。肿瘤细胞学改变包括：肿瘤坏死、退变的奇异型巨核或多核瘤巨细胞、细胞核增大、染色质呈空泡状；肿瘤细胞胞质嗜酸性变、空泡变(图2)。肿瘤细胞与组织细胞难以区分时可行免疫组织化学染色进一步鉴别。(3)乳腺癌组织间质的改变：表现为纤维化或纤维黏液样间质，伴有多少不等的淋巴细胞、组织细胞、异物巨细胞浸润。可见钙化形成及含铁血黄素沉着，部分肿瘤坏死后可形成胆固醇结晶(图3)。
图1正常终末导管小叶单位内腺泡周围基底膜显著硬化、腺上皮变薄而肌上皮细胞相对明显 HE 中倍放大
图2肿瘤细胞胞质改变 HE 高倍放大 A示嗜酸性变；B示肿胞质内出现空泡
图3肿瘤间质改变 A示纤维黏液样间质 HE 高倍放大；B示间质内组织细胞浸润，伴胆固醇结晶及钙盐沉积 HE 低倍放大；C示间质炎性细胞浸润伴含铁血黄素沉着、钙盐沉积 HE 中倍放大
图4淋巴结转移且伴有化疗后改变：淋巴结中的癌细胞退变，伴显著的间质纤维化 HE A为低倍放大 B为高倍放大
图5淋巴结无转移但伴有化疗后改变：淋巴结中大量组织细胞聚集 HE A为低倍放大 B为高倍放大
2化疗后淋巴结的病理形态改变新辅助化疗导致的组织学改变同样见于淋巴结组织。(1)淋巴结的化疗反应：淋巴结转移性癌化疗后的病理表现与肿瘤实质相似，表现为淋巴结中的癌细胞退变，被胶原化、纤维化组织或组织细胞代替。部分淋巴结转移性癌经新辅助化疗后肿瘤可完全消退，且淋巴结内缺乏明显的化疗反应。乳腺癌新辅助化疗后的淋巴结状态分为四类：第一类是淋巴结中有转移癌，且伴有化疗后改变(图4)；第二类是淋巴结中有转移癌，但缺乏化疗后改变；第三类是淋巴结中未见转移癌细胞，但可见化疗后改变(图5)，提示该淋巴结在化疗前有癌转移。第四类是淋巴结中未见转移癌细胞，且缺乏化疗后改变[6]。(2)淋巴结中的孤立性肿瘤细胞(ITC)：在未经过新辅助化疗的患者中，ITC被归为N0。AJCC第七版将新辅助化疗后淋巴结内的ITC算作ypN0(i＋)[8]。但在新辅助化疗后的淋巴结中即使仅有极少量的癌细胞，也预示着化疗前是转移淋巴结，更多的文献认为应该被视为ypN1(淋巴结阳性)。WHO乳腺肿瘤病理学和遗传学分类(版)中也指出新辅助化疗后淋巴结中的ITC应该被视为淋巴结阳性[10]。
3化疗后的脉管内肿瘤有些肿瘤新辅助化疗后间质内缺乏浸润性癌或浸润性癌成分很少，但脉管内有大量肿瘤细胞。有时脉管内肿瘤的范围较大，甚至与新辅助化疗前的肿瘤大小相当。文献报道显示，新辅助化疗后广泛的脉管内肿瘤是一个预后不佳的重要因素。对这种情况，建议仍以间质内的浸润性癌作为肿瘤大小和分期依据，但应在备注中注明存在广泛的脉管内肿瘤[11]。
三、新辅助化疗后的病理评估系统
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