NatMedldquo靶向化疗
BRCA1/2突变胚系突变在TNBC中的检出率约为10%，BRCA突变细胞对铂类药物具有很高的敏感性。在早期的新辅助研究中，发现铂类单药能使BRCA突变乳腺癌的pCR率提高到60%以上；TBCRC研究亦显示了其在BRCA突变的晚期乳腺癌中的作用。但尚缺乏大型临床试验对其进行验证。TNT研究作为一项对比卡铂与多西他赛在BRCA1/2突变及BRCAness表型三阴性乳腺癌患者中的有效性研究，填补了这个空缺。
背景
三阴性乳腺癌（triple-negativebreastcancer,TNBC）是一类整体预后不良的乳腺癌，近年来快速发展的基因组学研究将TNBC这一异质性的疾病更细划分为多个亚型。Lehmann等的TNBC6分型及中国的FUSCC4分型都证实了大多数TNBC为基底样型，其主要特征为同源重组中DNA损伤修复异常导致的基因组不稳定。这类异常也存在于BRCA1受启动子区甲基化调控的mRNA低表达中。BRCA1/2胚系突变乳腺癌即gBRCA-BC，在此类乳腺癌中存在基因同源重组，同源重组可修复由铂类及PARP抑制剂引起的DNA损伤。所谓BRCAness表型乳腺癌，包括BRCA1甲基化，BRCA1mRNA低表达，同源重组缺陷及基底样型乳腺癌，此类表型乳腺癌在机制上被证明可能对铂类药物敏感。这类BRCA1/2胚系突变及BRCAness表型乳腺癌中均存在的缺陷及其性质为本研究的基础。
TNT研究是一项在TNBC或BRCA1/2突变的晚期乳腺癌中开展的III期临床试验，目的是比较多西他赛与卡铂对特定乳腺癌亚组的疗效，探究“靶向化疗”药物卡铂在DNA损伤修复缺陷亚组的疗效是否优于多西他赛。本试验采用BRCA1/2突变检测、HRD评分、PAM50等多种工具针对性地对DNA损伤修复异常进行检测，作为亚组分析的生物标志物。
方法
本试验中，共例晚期TNBC满足入组条件后随机化为两个单药治疗组，多西他赛组例，卡铂组例，所有受试者均纳入主要终点分析。试验人群包括名BRCA突变不详的TNBC患者及43名BRCA1/2胚系突变患者（其中BRCA1突变31名，BRCA2突变12名，ER+患者11人）。
结果
整体而言，主要研究终点ORR在两个治疗组间不存在显著差异（卡铂组31.4%，多西他赛组34.0%，P=0.66，图1）。98.9%的受试者在治疗中出现进展（/），卡铂组中位PFS为3.1个月（95%CI,2.4-4.2个月），多西他赛组中位PFS为4.4个月（95%CI，4.1-5.1个月）。卡铂组OS为12.8个月（95%CI,10.6-15.3个月），多西他赛组OS为12.0个月（95%CI,10.2-13.0个月）。两组PFS及OS之间无明显差异。
图1两组ORR率
图2两组的PFS曲线
BRCA突变亚组分析：
在BRCA1/2胚系突变亚组中，应用卡铂的ORR优于多西他赛（68.0%vs.33.3%,P=0.03）,两组的PFS亦存在相似而显著的差异（卡铂组6.8mvs.多西他赛组4.4m，P=0.），然在OS仅得到阴性结果。
此外，在关于肿瘤BRCA1/2突变，BRCA1甲基化，低表达BRCAmRNA等的亚组分析的尝试中，受样本量较小的限制，均未能得到理想的阳性结果。
图3BRCA1/2突变，BRCA1甲基化，低表达BRCAmRNA亚组分析（ORR）
图4BRCA1/2突变，BRCA1甲基化，低表达BRCAmRNA亚组分析（PFS）
同源重组亚组及基底样型亚组分析：
基于本试验的背景，研究者在同源重组缺陷对试验结果的预测上进行了探索，然结果并不理想。组合MyriadHRDassay是一种评估同源重组的试剂盒，通过评分将受试者分为高HRD及低HRD两组，在两组中对卡铂及多西他赛的疗效进行比较，未能得到阳性结果。
而在PAM50基因工具辅助下进行基底样型TNBC亚组分析也同样不顺利，基底样型组中，卡铂或多西他赛对缓解率并无明显影响。然而，有趣的是在非基底样型组中，多西他赛的缓解率明显优于卡铂组（72.2%vs.16.7%,P=0.）。
此外，同源缺陷缺陷及免疫组化定义“核心基底”等亚组分析尝试未得到明显的阳性结果。
图5HRD评分、PAM50基因工具、同源重组缺陷、IHC“核心基底”亚组分析（ORR）
图6PAM50基因工具、IHC“核心基底”亚组分析（PFS）
结论
在未经选择的TNBC中，卡铂或多西他赛两个治疗方案的ORR、PFS及OS均相似，但在BRCA1/2胚系突变的乳腺癌中，接受卡铂治疗的患者获益为多西他赛的约两倍（ORR:68.0%vs.33.3%,P=0.03;PFS:6.8mvs.4.4m,P=0.）。该试验具有改变临床指南的能力，对于BRCA1/2胚系突变乳腺癌，采用卡铂“靶向化疗”不失为一种更优的临床选择。
参考文献TuttA,ToveyH,CheangMCU,etal.CarboplatininBRCA1/2-mutatedandtriple-negativebreastcancerBRCAnesssubgroups:theTNTTrial.NatureMedicine..
责任编辑：肿瘤资讯-贾老师28个肿瘤相关临床试验招募患者
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