胸腺肽1免疫化疗作用机制与协同效应

医院订阅哦！非特异性胸腺肽通过作用于免疫调节而发挥作用，一是直接作用，即提高MHC-I类分子表达，提高肿瘤特异性抗原表达，减少病毒复制；二是免疫调节，即药物首先激活Toll样受体TLR-2和TLR-9。Tα1的作用机制Tα1主要通过Toll样受体通路，激活细胞内信号传导通路，如NF-Κb信号通路等，从而增强T细胞功能。Tα1通过cAMP和PKC依赖性的第二信使通路，阻断CD4+CD8+胸腺细胞的凋亡。Tα1激活TRL9，引起天然免疫和获得性免疫应答：Tα1作用于TLR9，刺激细胞内信号传导通路，增强NK细胞活性和IFN-γ的表达，促使Th1CD4+和CD8+T细胞反应；由于Treg等的负向调节，降低了TLR9诱导的免疫活性，可通过联合抑制Treg的治疗，提高TLR9激动剂的疗效。Tα1作用于肿瘤细胞，提高其免疫原性：Tα1能作用于肿瘤靶细胞，提高肿瘤细胞的免疫原性，上调MHC-I类分子表达，上调MHC-II类分子表达，上调肿瘤抗原的表达，从而使免疫效应细胞能更好地识别肿瘤细胞，减少出现免疫逃逸的肿瘤细胞。化疗药物对抗肿瘤免疫的影响化疗药物的“重设”作用，同时消耗免疫效应细胞和免疫抑制细胞，“重设”机体免疫系统，恢复机体的抗肿瘤免疫监视；化疗药物存在剂量效应，高剂量化疗可能会免疫抑制，低剂量化疗有免疫调节作用；化疗药物的协同作用，协同肿瘤免疫治疗，效应取决于剂量和肿瘤微环境。高剂量化疗是常规化疗中的最大耐受剂量，常存在毒副反应，如骨髓抑制、中性粒细胞减少、血小板减少等；对增殖的造血细胞和免疫细胞的影响，导致对先天免疫和适应性免疫的抑制，如NK细胞和γδT细胞功能障碍，T淋巴细胞减少，干扰抗原呈递过程、减少细胞动员、下调细胞表面标志物的表达，从而造成肿瘤免疫逃逸，对化疗耐药。化疗治疗周期中3-4中的间隔期，易出现耐药的肿瘤细胞克隆，导致进展、复发或转移。低剂量化疗较多的是节拍（LDM）化疗，即维持抗肿瘤活性的血药浓度同时，减轻如骨髓抑制等副反应。LDM的主要抗肿瘤机制有抗血管新生，免疫调节功能，以及减低耐药的发生，其中免疫调节功能包括抑制Treg细胞和MDSC等，增加肿瘤细胞的抗原表达，刺激原位和全省性DC生成，刺激DC成熟，增强全身肿瘤特异性T细胞反应，增强NK细胞抗肿瘤活性。化疗药物对肿瘤细胞的免疫效应以往的研究证实，不同化疗药物对肿瘤细胞有不同的免疫效应，包括增强肿瘤细胞的抗原性，提高肿瘤细胞的免疫原性，和增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性。增强肿瘤细胞的抗原性的通过提高MHC-I表达，或提高肿瘤相关抗原表达；提高肿瘤细胞的免疫原性是诱导肿瘤细胞免疫原性死亡，或诱导产生信号刺激DC成熟；增强肿瘤细胞对免疫杀伤的敏感性是增加对CTLs的敏感性，或表达共刺激因子或下调免疫抑制因子。化疗药物对机体的免疫调节作用化疗药物对机体的免疫调节作用表现在，低剂量时刺激先天免疫应答，激活T细胞，抑制Treg细胞，或抑制髓源性抑制细胞（MDSCs）和M2巨噬细胞活性。Tα1与化疗的协同效应化疗通过提高细胞的免疫原性、消除免疫抑制相关的MDSC和Treg细胞，增加对CTL的敏感性等提高免疫治疗的疗效。免疫治疗通过提高患者对化疗药物的敏感性，从而提高化疗疗效，同时又能提高人体免疫力和减少化疗药物毒性作用。

多项临床前研究通过小鼠模型，均表明Tα1联合化疗方案能增加免疫效应细胞，有效激活免疫应答，有较强的抗肿瘤活性。一项研究通过Lewis肺癌小鼠模型，发现Tα1+CY+IFN处理过的肿瘤细胞中出现大量浸润性淋巴细胞，肿瘤细胞得到最大程度的抑制。

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本文为刘天舒教授于第十一届全国胃癌学术会议（CGCC）演讲内容，由亦邻网（肿瘤评论）编辑整理，转载请注明作者刘天舒教授和来自肿瘤评论。点击页面上方“肿瘤评论”







































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