PARP联合化疗治疗晚期肿瘤的效果评价
整理：马辰凯
来源：肿瘤资讯
目前聚-ADP核糖-聚合酶（PARP）抑制剂组合化疗正成为有DNA修复缺陷的晚期癌症的一种治疗策略，以便增加PARP抑制剂和化疗的抗癌潜力。但是需要降低PARP抑制剂和化疗剂量以防止对骨髓的重叠抑制作用。此外，确定临床前功效在将这些组合中合理地推进用于进一步临床开发时将会成为关键。在这篇文章中，作者回顾了PARP抑制剂和化疗组合的作用机制，以及迄今已经进行的和报道的临床试验，然后讨论这些组合在临床开发中面临的挑战。
目前聚-ADP核糖-聚合酶（PARP）抑制剂组合化疗正成为有DNA修复缺陷的晚期癌症的一种治疗策略，以增加PARP抑制剂和化疗的抗癌潜力。卵巢癌中PARP抑制剂的III期研究集中在单一药剂上。因此，PARP抑制剂已经证明，在具有潜在的DNA修复缺陷（例如BRCA1或BRCA2中的有害突变）的癌症中或当在同源重组缺陷（HRD）可操作时，用于临床情况中具有最大功效，例如最近niraparib在铂敏感的高级浆液性卵巢癌。单一试剂PARP抑制剂在BRCA野生型，特别是铂抗性的癌症中具有较低的活性。
在随后的I期试验中，Thaker等尝试将veliparib（一种有效的PARP口服抑制剂）与DNA损伤性化疗联合使用。在NRG肿瘤的监管下，在持续或复发性宫颈癌的妇女中研究了顺铂/紫杉醇/veliparib的三联药物的作用。添加PARP抑制剂veliparib到顺铂是为了增加顺铂的抗癌潜力，并且因为宫颈癌细胞中的PARP-1表达高于正常细胞。此外，宫颈癌的复杂发病机制和PARP，HPV，DNA修复和炎症的相互作用使得对宫颈癌中的PARP抑制合理。Thaker等人将veliparib的剂量增加至单一试剂的最大耐受剂量（MTD）mgBID，并且veliparib使用7天而不是连续使用。该PARP抑制剂和化疗组合在所有剂量水平的晚期子宫颈癌中的反应率为34％，在最大剂量的veliparib下，达到60％的反应。在本研究的进行过程中，FDA对顺铂/紫杉醇/贝伐单抗进行了批准，用于晚期/复发性宫颈癌，因此追求对于这种适应症的splatin/紫杉醇/veliparib就不那么引人注目了。然而，与具有独特化疗作用的贝伐单抗三联体相比，所研究的三联体在MTD中确实具有数值上更高的总体应答率（ORR）。批准与这种PARP抑制剂组合I期试验的交叉比较试验几乎不可能。
基于机制，如何选择PARP抑制剂组合？
理想中，应该对组合的抗癌活性增强的机制有预先判断，并且预测临床上是否会发生加和或协同效应。PARP抑制剂具有几种已知的作用机制，包括抑制DNA单链断裂（SSB）修复（通过抑制碱基切除修复（BER）），导致双链断裂（DSB）；非HRDNA修复途径的改变，以及对HR必不可少的替代末端连接（alt-EJ）的破坏缺陷细胞和PARP捕获；PARP抑制剂将PARP捕获在DNA上，这些PARP-DNA复合物对HR缺陷细胞是致死性的。与未修复的SSB相比，PARP捕获可以诱导增加的细胞杀伤，并且在各类PARP抑制剂之间也有所不同；veliparib比olaparib，rucaparib和niraparib具有更弱的PARP捕获，而talazoparib能诱导最有效的PARP捕获，单所有五种药剂都可以有效抑制PARP催化活性。导致组合的PARP抑制剂和化疗的协同或加合活性的机制可能是多因素的。选择用于测试的化疗剂和PARP抑制剂也将影响细胞死亡的作用机制以及组合的功效。例如，PARP抑制剂与拓扑异构酶-I抑制剂例如喜树碱或拓扑替康的组合是高度协同的，这表明所有PARP抑制剂与拓扑异构酶-I抑制剂有类似地协同作用，给予它们对PARP的有效抑制。相反，PARP抑制剂与烷化剂如替莫唑胺的组合是高度协同的，因为催化性PARP抑制以及PARP捕获。在这方面，与veliparib相比，olaparib与替莫唑胺更协同。体外临床前评估显示细胞杀伤依赖于化疗剂的选择；已有报道与如上所述的拓扑异构酶-I抑制剂和烷化剂有着最高的协同作用，而在铂试剂（例如顺铂和卡铂）和拓扑异构酶-II抑制剂，例如依托泊苷和多柔比星的体外观察到较少的协同或仅加和活性。最后，用紫杉烷或吉西他滨观察到最小的组合效应。
PARP抑制剂和化疗组合的发展有什么特别的挑战？
PARP抑制剂和化疗剂的组合具有独特的策略和发展要求，因为有重叠毒性，例如骨髓抑制。使用PARP抑制剂增强化疗活性策略的主要问题在于其狭窄的治疗窗口，因为通过PARP抑制的协同作用对于肿瘤细胞不是选择性的。相反，正常细胞中PARP的抑制消除了这些细胞中DNA修复的重要机制，从而增强了化疗（包括骨髓抑制）的毒性。要根据计划的毒性例如骨髓抑制确定剂量递增的药物选择；Thaker等人仅增加了veliparib并保持紫杉醇和顺铂不变。如何确定7天的veliparib（1-7天）与紫杉醇第1天和顺铂第2天的安排？他们发现间歇性与连续性PARP抑制可能对功效以及毒性有影响。Drew等人显示PARP抑制是短暂的，并且在7天给药方案完成的一周内恢复；因此当长期PARP抑制对于功效至关重要时，口服连续给药对于维持单一药剂的设置则是重要的，较短的持续时间会减少骨髓抑制，但对功效具有未知的影响。此外，药剂的顺序对于功效和耐受性也可能需要考虑。卡铂和olaparib的I期研究导致olaparibmgBID的7天和卡铂AUC4的MTD。来自国家癌症研究所的研究发现，在olaparib之前使用卡铂会引起更快的olaparib清除，这是由于更高olaparib在细胞内积累，因此可能预测更大的功效。已进行联合PARP抑制剂和化疗的其他I期研究显示出增强的骨髓抑制（表1）；olaparib/顺铂/吉西他滨的剂量增加导致所有3种药物在MTD时降低剂量：奥拉帕尼mg在第1天每天一次，顺铂60mg/m2在第1天和吉西他滨mg/m2第1天和8天。托泊替康和veliparib在复发性宫颈癌中进行测试，尽管使用骨髓生长因子，但还是出现了≥3级的血液毒性包括贫血59％，血小板减少症44％和中性白细胞减少症19％。临床前研究证实托泊替康和veliparib的体外协同作用，并且在veliparib组合低于杀死HRD缺陷细胞所需的那些；然而，当在复发性宫颈癌中测试该方案时，观察到仅7％的反应率。
参考文献：
UAMatulonisandBJMonk.PARPinhibitorandchemotherapy白癜风怎样能治好北京治疗白癜风哪家医院好呢
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