总生存期提高75个月,免疫联合化疗重塑

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9月19-21日，为期3天的年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）会议圆满结束。由于疫情的原因，今年的会议改为线上举办。在本次大会上，IMpassion研究公布了总生存数据和长期安全性数据。与白蛋白紫杉醇相比，接受阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白紫杉醇治疗的患者中位总生存期（OS）提高了2.3个月（21.0个月vs18.7个月），死亡风险降低了13%；两组的3年总生存率分别为28%和25%。此外，在PD-L1≥1%阳性患者中，两组的中位OS分别为25.4个月和17.9个月，联合组死亡风险显著降低33%；两组的3年总生存率分别为36%和22%。阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的联合方案有望取代一线化疗的地位。一、三阴乳腺癌，最后的一个“刺头”林黛玉扮演者陈晓旭香消玉殒，歌手姚贝娜含恨离世，著名网络小说作家唐家三少的妻子随风而逝，罪魁祸首均是三阴乳腺癌。大约15%的乳腺癌是三阴性乳腺癌，即所谓雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）、人表皮生长因子受体2（HER2）三个指标均为阴性的乳腺癌。这部分患者易转移，易复发，治疗手段以化疗为主，整体生存率差，成为乳腺癌治疗的难点。图1三阴乳腺癌是三种蛋白指标都为阴性表达的如上图所示，三阴乳腺癌由于三种激素受体都为阴性，因此缺乏好的治疗手段。预后较差，中位总体生存期约18个月或更短。科学家探索的步伐从来没有停止，近年来，以PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗广泛应用于各大癌种，取得了令人惊艳的疗效，大大延长了患者的生存时间和生存质量。幸运的是，三阴乳腺癌也从一款免疫药物中取得收益，这就是大名鼎鼎的阿替利珠单抗。二、改善无进展生存时间，获批上市IMpassion研究是一项大样本、多中心的国际随机双盲III期研究，主要针对未治疗过的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌，在白蛋白结合型紫杉醇的基础上，加入PD-L1药物阿替利珠单抗是否有更好的治疗效果。图2在意向治疗人群（ITT）和PD-L1阳性人群中的无疾病进展生存（PFS）如上图所示，研究结果表明，与单药化疗组相比，无论在意向治疗人群还是在PD-L1阳性人群，阿替利珠单抗联合治疗组的PFS均有显著改善。在意向治疗人群中，无进展生存时间PFS从5.5个月增加到7.2个月（HR=0.8），在PD-L1阳性人群中，从5.0个月增加到7.5个月（HR=0.62），均具有显著统计学差异。这意味着相比单纯化疗，接受免疫联合化疗的患者疾病控制不进展时间增加了1.7个月，更突出的是PD-L1阳性人群，这个数值增加到2.5个月。从生存曲线看出，联合治疗降低了患者的死亡风险，为患者带来了更大的希望。凭借年发表于顶级医学期刊“新英格兰杂志”的IMpassion研究的优异疗效数据，阿替利珠单抗被FDA加速批准与白蛋白紫杉醇联合应用于治疗PD-L1阳性的晚期三阴乳腺癌患者，成为第一款获批乳腺癌的免疫治疗药物。三、实锤，PD-L1阳性患者OS改善7.5个月一款药物最终的疗效要体现在总生存期上，为此阿替利珠单抗联合化疗对三阴乳腺癌的总生存期改善一直备受瞩目。尽管首次中期分析发现明显的OS延长，直到年ESMO会议上，Impassion的总生存期OS数据才最终披露。图3阿替利珠单抗联合化疗改善三阴乳腺如上图所示，阿替利珠单抗联合白蛋白紫杉醇的中位总生存期为21个月，安慰剂联合化疗的中位总生存期是18.7个月，差异不是很明显。但是如果将PD-L1阳性表达的患者单独拿出来做分析，则免疫治疗联合化疗的总生存期优势就非常明显了。阿替利珠联合化疗在PD-L1阳性患者的中位总生存期是25.4个月，而安慰剂对照组的中位总生存时间是17.9个月，将免疫治疗药物加上去，患者的总生存时间改善了7.5个月，提升了41%。图4阿替利珠单抗联合化疗改善了三阴乳上图我们可以看出，患者的生存曲线是没有很好的分开，只有单独分析PD-L1阳性表达的患者，生存曲线才是真正能做到明显的区分。安全性方面，两组患者的不良反应发生率分别为51％和43％,严重不良反应发生率分别为24％和19％，两组中分别有18％和8％的不良反应导致白蛋白结合型紫杉醇治疗中断，8％和1％的不良反应导致阿替利珠单抗或安慰剂治疗中断。总体不良反应是可控的。贴心提示Impassion研究没有纳入中国的患者，考虑到种族方面的差异，阿替利珠单抗联合化疗在中国的临床应用需要参照中国的临床试验。对于PD-L1阳性的判读标准也与检测试剂、样本类型有很大关系。这些是值得大家注意的地方。参考文献1.HerbstRS,SoriaJC,KowanetzM,etal.Predictivecorrelatesofresponsetotheanti-PD-L1antibodyMPDLAincancerpatients[J].Nature;:-7.2.SznolM,ChenL.AntagonistAntibodiestoPD-1andB7-H1(PD-L1)intheTreatmentofAdvancedHumanCancer--Response[J].ClinicalCancerResearch,,19(19):-.3.P.Schmid,S.Adams,H.S.Rugo,etal.AtezolizumabandNab-PaclitaxelinAdvancedTriple-NegativeBreastCancer.[J].NewEnglandJournalofMedicine,.4.Conference.SanAntonioBreastCancerSymposium.Nab-PaclitaxelWinsNeoadjuvantTaxaneBattleinBreastCancerTrial.OncLive,Dec11,.5.LeishaEmens，etal.,AnnalsofOncology()31(suppl_4):S-S.10./annonc/annonc

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