纳米药物前事不忘,后事之师中国生物技术

随着仿制药竞争的日趋激烈，一致性评价也不负众望的从固体制剂扩展到了液体制剂。作为老百姓，我们对国内药品质量的不断提高是鼓掌欢迎的。

下面我们就为大家复习一下制药业未来的“芯片”，纳米药物。

FDA的指导文件（ConsideringWhetheranFDA-RegulatedProductInvolvestheApplicationofNanotechnology）是这样定义纳米药物的：

1、是否材料或终产品的至少一个外部尺寸或内部或表面结构被设计成具有纳米级（1-nm）；

2、是否材料或终产品的属性或现象（包括物理或化学性质或生物效应）是由于其被设计成的特有尺寸，即使这个尺寸有可能不是纳米级，甚至是1微米。

由这里可以看出FDA判定纳米药物的依据不仅有纳米级的尺寸，也可能是纳米级的功能。监管机构不会因为纳米药物的特殊性而对其放松或提高要求，对其质量，安全性和有效性的要求和非纳米药物一样，并遵循现有的监管途径审查这些产品。

FDA申请概览

FDA的药品评价和研究中心（CDER）分析了它从年到年收到的个纳米制剂申请，发现最近20年纳米制剂的申请正在逐渐变多，并且这其中的65%即个是新药申请，17%即62个是药物的新应用申请，18%即63个是仿制药申请。在个纳米制剂申请类别中最多的是抗肿瘤脂质体制剂（33%），其次是纳米晶药物（23%）、乳剂（14%）、铁-聚合物复合物（9%）、胶束（6%），另外14%的总申请是其它种类的纳米药物，比如药物-蛋白复合物、药物-聚合物复合物、复合物纳米粒等等。

通过对-年期间纳米药物申请的分析，发现纳米药物的总体趋势是变得越来越复杂。但值得注意的是，脂质体药物的申请比例一直保持的很稳定，这可能是因为脂质体早期平台的成功，脂质体的多功能性或者因为一些原研专利或市场保护期到期。分析发现-年这个期间绝大多数脂质体包载的都是化疗药物（61%），并且通常是对之前制剂的“升级”或者就是之前产品的仿制药。脂质体，以及其它“第一代产品”纳米晶或者铁胶体，占据向FDA申请的纳米药物70%，说明这些制剂已被广泛认为是安全和有效的。

从年到年，94%的纳米药物是用于医疗，剩下的6%是用于体内成像。绝大多数产品是用于肿瘤治疗（35%），接下来是用于炎性/免疫/疼痛疾病（18%）和感染（12%），26%应用在如贫血、影像学、肠外营养、内分泌/外分泌紊乱和心脏/血管疾病等疾病；9％的申请应用于包括精神障碍，防晒霜，麻醉剂，维生素补充剂和恶性高热等疾病。

给药方式

大部分纳米药物（59%）的给药方式是静脉注射，这主要是因为大部分脂质体产品和治疗肿瘤用的纳米药物一般都是静脉注射。另外21%的纳米药物是口服给药，5％眼部给药，4％吸入（口服/鼻腔），4％局部（皮肤），2％肌内和1％阴道。其余3％的使用途径如口腔、直肠、牙周、瘤内、皮下和腹膜内。

纳米药物的给药方式和非纳米药物给药方式有很大的不同，纳米药物主要是静脉注射，而非纳米药物的主要给药途径是口服。年到年的纳米药物申请中，静脉给药方式仍然占据主流。眼部给药和肌肉注射的比例也有增长，但口服给药的比例在下降。眼部给药比例增加可能是因为这个领域的仿制药数量增加，而肌肉注射比例增加则可能是因为纳米晶新技术的应用。口服给药比例下降可能是因为该领域新产品的数量减少。

粒径分布

粒径分布是纳米药物的CQA，是影响纳米药物质量，安全性有效性的重要指标。CEDR发现绝大多数申请者通常会用不止一种测量方法来表征纳米药物的粒径分布，其中动态光衍射（DLS）是最常使用的方法，使用比例为48%。而激光衍射和显微镜测量方法的使用比例分别是30%和14%。另外8%的测量方法则包括尺寸排阻色谱法，不对称流场分流，穆斯堡尔谱，X射线衍射，毛细管电泳，凝胶渗透色谱和盘式离心机测量。分析-年的递交的申请，发现DLS仍然占据粒径测定方法的主流。另外很多纳米药物的粒径分布数据是用D10/D50/D90，而不是用简单的平均粒径表征。

81%申请的纳米药物的粒径在nm以下，其中小于nm的占40%，nm-nm的占据41%。nm-nm的纳米药物比例是10%，大于nm的只占据9%。年-年递交的申请中87%的纳米药物在nm以下。

据说世界上第一个纳米药物，作为抗生素的纳米银已经有6千年的历史，衷心希望古老又“新潮”的纳米药物在我们这个五千年文明国度的国家里能够实现弯道超越，有一天我们自己的产品也能够作为参比制剂！

敲黑板，以下划重点

1、纳米药物的评价指标

*充分表征材料结构及其功能

*材料结果的复杂程度

*理解材料的物理化学性质影响其生物效应的机理（例如，粒度对药代动力学参数的影响

*了解基于材料物理化学性质的体内释放机制

*建立与体内相关的溶出方法

*物理和化学稳定性

*生产变更的潜在影响，包括过程控制以及控制策略对药品关键质量属性的稳定性

*纳米技术的成熟（包括生产和分析方法）

*给药后纳米药物的物理状态

*注射途径

*溶解度，生物利用度，分布，生物降解，积累及其基于物理化学参数和动物研究的可预测性

2、任何纳米药物均应测定的指标

*化学成分

*平均粒径

*粒径分布（PSD）（d10,d50,d90或多分散模态）

*一般形状和形态（纵横比）;包括物理（如聚和和凝聚或分离）和化学的稳定性

3、附加的质量属性也可能适用纳米药物，具体取决于特定的药品（如给药途径）、适应症和患者人群。

与纳米材料结合或游离于溶液中的任何活性成分（例如，表面结合的或脂质体包封的活性成分VS游离活性成分）的测定和分布（可以参考近期丁香园大神发表的“关于紫杉醇白蛋白”）。

关于这点，从药代-药效动力学观点来看，纳米药物可以分成两类，一类纳米药物中纳米材料是活性成分本身，比如纳米晶混悬液。另一类纳米药物中的纳米材料是用来溶解，连接，缔合或包封递送活性成分的，比如脂质体，聚合物纳米粒树枝状分子。对于第一类纳米药物，只要测活性成分的PK-PD，对于第二类药物，不应只测活性成分的PK-PD，也应该测载体的PK-PD，小编对此深为赞同。

*与功能相关的结构属性（例如层状，核-壳结构）

*表面性质（例如表面积，表面电荷，化学反应性，配体，疏水性和粗糙度）

*涂层性能，包括涂层如何与纳米材料结合

*孔隙度（如果涉及功能，例如装载药物的能力）

*粒子浓度

*体外释放

*结晶形式

*杂质、无菌和内毒素水平

来源：药事纵横

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